【正文】 Tp16INK4a 過磷酸化 使 RB失活，推進(jìn)細(xì)胞周期 61 抑制 ER+乳腺癌的細(xì)胞周期蛋白 DCDK4/6通路 ? 去磷酸化時(shí)， RB降低進(jìn)入 S期和細(xì)胞進(jìn)展所必需蛋白的表達(dá) （ 起到“剎車”作用） ? CDK4和 6與周期蛋白 D形成復(fù)合物發(fā)揮作用，使 RB磷酸化，去除其對(duì)細(xì)胞周期進(jìn)展的抑制作用 ? ER致癌信號(hào)刺激 RB磷酸化，該作用常通過周期蛋白 D擴(kuò)增或 p16表達(dá)缺失（一種周期蛋白 DCDK4/6抑制劑）得以強(qiáng)化 – 兩者均可使周期蛋白 DCDK4/6 的活性上調(diào)或失調(diào) ? Palbociclib選擇性地抑制周期蛋白 DCDK4/6的活性 – RB中兩個(gè)殘基的磷酸化狀態(tài)是體內(nèi) palbociclib活性的重要藥代動(dòng)力學(xué)的標(biāo)記 – 通過 抑制周期蛋白 DCDK4/6 活性，調(diào)控 RB介導(dǎo)的 G1限制點(diǎn) ,避免人細(xì)胞 的增殖 Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA RB,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 62 曲妥珠單抗 Chemotherapy Antiestrogens 15% ER,PR, HER2– 60% ER+ 25% HER2+ Finn RS et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA S248。rlie T, et al. PNAS 2023。98:1086974 惡性腫瘤、良性腫瘤與正常組織的基因表達(dá) 曲妥珠單抗 化療 抗雌激素藥 63 Palbociclib阻斷敏感細(xì)胞系中的 RB磷酸化 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。11（ 5） :R77 MCF7 MB453 T47D EFM19 敏感 （ a） 總 pRB （ b） 磷酸化 RB（ Ser 780） 時(shí)間 0 30? 60? 48h 24h 12h 0 30? 60? 48h 24h 12h 64 敏感和耐藥細(xì)胞系分化表達(dá)的基因 ? 敏感細(xì)胞系中 RB和周期蛋白 D表達(dá)較高，而 CDKN2A （ p16） 表達(dá)較低 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。11(5):R77 65 Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer 2023。11:55872 Yu Q, et al. Cancer Cell 2023。9:2332 Arnold A, Papanikolaou A. J Clin Oncol 2023。23:421524 乳腺癌中周期 蛋白 D CDK4/6變異頻率 ? ER+乳腺癌中周期蛋白 D1 （ 11q13） 擴(kuò)增 – “過度表達(dá)” – 周期蛋白 D1的非催化效應(yīng) ? CDK4擴(kuò)增 /過度表達(dá) ? RB缺失 ? 負(fù)性調(diào)節(jié)因子缺失 （ p16, p27） ? 上述因子與抗雌激素療法療效和預(yù)后的關(guān)系 ? 生長(zhǎng)因子信號(hào) （ 類固醇和肽 ） 和細(xì)胞周期的進(jìn)程 66 PALOMA 1/TRIO 18：治療 ER+, HER2局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌的 II期研究設(shè)計(jì) n=66 1:1 隊(duì)列 1 隊(duì)列 2 n=99 1:1 1:1 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 1:1 ? 在 12個(gè)國(guó)家、 50個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn) （ NCT00721409） ? 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：不可手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)性病變，絕經(jīng)后，未接受針對(duì)晚期乳腺癌的既往治療，未使用過 CDK抑制劑，過去 12個(gè)月內(nèi)未使用過來曲唑，既往 /當(dāng)前無腦轉(zhuǎn)移，病灶可測(cè)量 （RECIST ） 或僅有骨病變 ， ECOG PS ≤1，骨髓功能和腎功能尚可 *隨機(jī)化按疾病部位和無病間歇期分層 ? Palbociclib 3/1方案 （ 28天為一個(gè)周期） ER+/HER2– 晚期乳腺癌 ER+/HER2– 晚期乳腺癌 伴 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 隨機(jī)分組 * 隨機(jī)分組 * Palbociclib 125 mg/d? + 來曲唑 mg/d Palbociclib 125 mg/d? + 來曲唑 mg/d 來曲唑 mg/d 來曲唑 mg/d 67 PALOMA 1/TRIO 18：研究終點(diǎn)和分析 ? 主要終點(diǎn) : – 無進(jìn)展生存期 （ PFS） ? 次要和探索性終點(diǎn) : – 客觀緩解率 （ ORR） ，臨床獲益反應(yīng)，緩解持續(xù)時(shí)間 （ DOR） 和總存活率 （ OS） ，安全性和耐受性，血清生物標(biāo)記物分析 – 患者報(bào)告結(jié)果 （ 簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表 ） ? 中期分析 1 （ 第 1部分 ） : – PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善 – 基于 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失的篩選并不能進(jìn)一步改善患者預(yù)后 ? 中期分析 2 （ 第 1部分和第 2部分 ） : – 在 61例 PFS事件后進(jìn)行 – PFS后繼續(xù)改善 ? 最終分析 : – 兩組合并 – 累計(jì) 95例 PFS事件后進(jìn)行 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 68 PALOMA 1/TRIO 18：關(guān)鍵療效終點(diǎn)的定義 術(shù)語 定義 PFS 從隨機(jī)分組到影像學(xué)判定疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間 客觀緩解 完全緩解 （ CR） 或部分緩解 （ PR） ，按 版實(shí)體瘤療效反應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （ RECIST） 判定 臨床獲益反應(yīng) CR加 PR總和，疾病穩(wěn)定 ≥24周 緩解持續(xù)時(shí)間 （ CR, PR） 從首次記錄 CR或 PR到首次記錄客觀進(jìn)展或死亡的時(shí)間 OS 從隨機(jī)分組到任意原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 69 假設(shè) ——可預(yù)測(cè) Palbociclib 敏感性的生物標(biāo)記物 ? 理想的生物標(biāo)記物特性 : ? ER+, HER2– – WT RB1 – 和 ? 周期蛋白 D1擴(kuò)增 （ CCND1/CEP11比例 ） 或 ? CDKN2A/p16INK4a 缺失 （ p16/CEP9比例 ） Finn RS, et al. Ann Oncol 2023。23（ Suppl 2） :ii43 （ Abstract 100O） WT, 野生型 70 PALOMA 1/TRIO 18: 基線特征 隊(duì)列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊(duì)列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴 CCDN1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 項(xiàng)目 合計(jì) 隊(duì)列 1 隊(duì)列 2 PAL + LET (n=84) LET (n=81) PAL + LET (n=34) LET (n=32) PAL + LET (n=50) LET (n=49) 中位 (IQR) 年齡，周歲 63 (54–71) 64 (56–70) 66 (56–72) 64 (57–70) 62 (54–70) 63 (56–71) ECOG PS, n (%) 0 1 46 (55) 38 (45) 45 (56) 36 (44) 23 (68) 11 (32) 20 (63) 12 (38) 23 (46) 27 (54) 25 (51) 24 (49) 疾病分期， n (%) III IV 2 (2) 82 (98) 1 (1) 80 (99) 2 (6) 32 (94) 0 32 (100) 0 50 (100) 1 (2) 48 (98) 疾病位置， * n (%) 內(nèi)臟 骨 其他（非內(nèi)臟） 37 (44) 17 (20) 30 (36) 43 (53) 12 (15) 26 (32) 10 (29) 7 (21) 17 (50) 11 (34) 6 (19) 15 (47) 27 (54) 10 (20) 13 (26) 32 (65) 6 (12) 11 (23) 71 PALOMA 1/TRIO 18: 無進(jìn)展生存期（ ITT人群） PAL + LET （ N=84） LET （ N=81） 事件數(shù) （ %） 41 (49) 59 (73) 中位 PFS，個(gè)月 （ 95% CI） (, ) (, ) 危險(xiǎn)比 （ 95% CI） (, ) P值 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 無進(jìn)展生存概率（%） 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時(shí)間（個(gè)月） 84 67 60 47 36 28 21 13 8 5 1 81 48 36 28 19 14 6 3 3 1 PAL + LET LET 存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 100 Palbociclib+來曲唑 來曲唑 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 72 PALOMA 1/TRIO 18: 無進(jìn)展生存期 （ ITT人群 ） : 隊(duì)列 1和隊(duì)列 2 隊(duì) 列 1 PAL + LET （N=34） LET （N=32） 事件數(shù)量 （%） 15 (44) 25 (78) 中位 PFS，個(gè)月 （95% CI） (, NE) (, ) 危 險(xiǎn) 比 （95% CI） (, ) P值 隊(duì) 列 2 PAL + LET （N=50） LET （N=49） 事件數(shù)量 （%） 26 (52) 34 (69) 中位 PFS，個(gè)月 （95% CI） (, ) (, ) 危 險(xiǎn) 比 （95% CI） (, ) P值 無進(jìn)展生存期概率（%） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 無進(jìn)展生存期概率（%） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時(shí)間（個(gè)月） 時(shí)間（個(gè)月） 34 26 23 18 15 13 11 8 8 5 1 50 41 37 29 21 15 10 5 32 15 10 8 5 4 4 3 3 1 49 33 26 20 14 10 2 PAL + LET LET 存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) Palbociclib +來曲唑 來曲唑 隊(duì)列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊(duì)列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 來曲唑 Palbociclib +來曲唑 隊(duì)列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊(duì)列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 伴 CCDN1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 73 PALOMA 1/TRIO 18: PFS亞組分析 *雙側(cè) P值 所有患者（意向性治療人群） 隊(duì)列 1 2 年齡組（周歲） 65周歲 ≥65周歲 基線 ECOG功能狀態(tài) 0 1 疾病位置 內(nèi)臟 僅骨 其他 化療史 有 無 既往抗激素治療 有 無 既往全身性治療 有 無 從輔助治療到疾病進(jìn)展的時(shí)間 ≤12 個(gè)月（包括初治） 12個(gè)月 ≤12個(gè)月（排除初治） ） 84 34 50 47 37 46 38 37 17 30 34 50 27 57 40 44 59 25 15 41 15 26 24 17 21 20 21 5 15 17 24 12 29 20 21 31 10 7 81 32 49 42 39 45 36 43 12 26 37 44 28