【正文】 敏反應(yīng)而停藥 ? 無減量或暫停用藥要求 ? 最常見不良事件： – 頭痛： 3例單獨(dú)服用 palbociclib的受試者（其中 2例與給藥相關(guān)）和 2例單獨(dú)服用他莫昔芬的受試者 – 脹氣： 3例單獨(dú)服用他莫昔芬的受試者 – 噩夢(mèng)： 2例單獨(dú)服用 palbociclib的受試者（均與給藥相關(guān)） ? 結(jié)論：?jiǎn)为?dú)給 palbociclib或與濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)的他莫昔芬聯(lián)合用藥均可良好耐受 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 225 mg 每日一次 , n=2） ? 安全性 – 不良事件多為輕度到中度 – 第 1次給藥周期中， 29例（ 88%）患者報(bào)告有給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件，此后有 27例患者（ 82%）發(fā)生給藥相關(guān)的非血液學(xué)不良事件 – 沒有報(bào)告與給藥相關(guān)的 4/5級(jí)不良事件 ? 療效 – 對(duì) 31例患者進(jìn)行評(píng)估 – 1例睪丸癌患者實(shí)現(xiàn) PR 1,2 – 9 例獲得 SD（ 3例服藥 ≥10周期） ? Palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué) – 暴露量與劑量成正比 – 吸收和消除緩慢（平均 Tmax， ；平均血漿半衰期， ） – 分布容積大（平均 Vz/F， 3,241 L） ? 使用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。18:568–76 AUC，濃度 時(shí)間曲線下面積 36 A5481001研究： 3/1方案；不良事件（ 3/4級(jí)）的發(fā)生率 （ n=41） Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。97:261–74 2. Buckley MF, et al. Oncogene 1993。11:R77 EMT，間質(zhì)轉(zhuǎn)化 43 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 Luminal HER2擴(kuò)增 永生化 Nonluminal型 /EMT后 Nonluminal型 44 Palbociclib+他莫昔芬在 ER+的乳腺癌細(xì)胞系發(fā)揮協(xié)同作用 ? 平均 lianhe 指數(shù) （ CIm） 1，表明聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。 Palbociclib單用 他莫昔芬單用 Palbociclib/他莫昔芬聯(lián)用 312 625 1250 2500 25 5000 50 10000 100 5000 50 2500 25 1250 625 312 312 625 1250 2500 25 5000 50 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 抑制（%） 45 在手術(shù)樣本和異種移植瘤， P16ink4a和 RB的狀態(tài)與 Palbociclib的治療反應(yīng)有關(guān) Dean JL, et al. Cell Cycle 2023。 San Diego, California, USA 與分別單獨(dú)用藥相比， Palbociclib和氟維司群聯(lián)用對(duì) ER+細(xì)胞系產(chǎn)生顯著加 強(qiáng)抑制作用 Palbociclib通過聯(lián)合抗雌激素，增強(qiáng)對(duì)RB磷酸化的抑制，減少 參與細(xì)胞增殖 的關(guān)鍵信號(hào)傳遞調(diào)節(jié)因子和靶標(biāo) RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 接受 palbociclib、氟維司群或兩者聯(lián)合處理的MCF7和 T47D細(xì)胞的活力 Palbociclib單獨(dú)或與抗雌激素藥聯(lián)合處理的 ER+細(xì)胞的基因表達(dá) 120 100 80 60 40 20 0 給藥 MCF7 P P % 活性 給藥 120 100 80 60 40 20 0 T47D P P % 活性 49 Palbociclib增強(qiáng)并延長(zhǎng)由抗雌激素藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的衰老 Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。 Chicago, Illinois, USA ? 臨床前數(shù)據(jù)提示 palbociclib和紫杉醇有協(xié)同作用，因此設(shè)計(jì)該交替應(yīng)用的治療方案 ? 進(jìn)行 I期臨床試驗(yàn)評(píng)估紫杉醇和 palbociclib每周交替給藥治療乳腺癌轉(zhuǎn)移 （ NCT01320592） ? 入組 標(biāo)準(zhǔn)：所患腫瘤表達(dá) RB，器官功能尚可，既往接受 ≤3線的細(xì)胞毒性轉(zhuǎn)移治療方案 ? 治療 – Palbociclib劑量遞增方案： 3+3設(shè)計(jì)，每 28天為一個(gè)周期，在每一周期的第2 91 和 1620天給藥 ? 首劑量組： palbociclib 50 mg – 紫杉醇給藥方案：前 3個(gè)周期每周給 80 mg/m2 ，此后在每一周期的第 15天給藥 ? 獲得病情穩(wěn)定或較好療效的患者，可在 6個(gè)給藥周期后停用紫杉醇，僅服用 palbociclib 54 紫杉醇和 Palbociclib交替治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：安全性和耐受性 ? 入組 15例患者 – 中位年齡： 52周歲 （ 范圍， 3368） – 受體類型： 67% ER+/HER2, 27% ER/HER2, 7% ER+/HER2+ ? 聯(lián)合給藥安全且可良好耐受 – 3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少是最常見的毒性反應(yīng)，也是導(dǎo)致劑量減少的最常見原因 ? 11例患者由于疾病進(jìn)展停藥， 1例因毒性停藥 （第 17周期時(shí) 3級(jí)中性粒細(xì)胞減少 ） ， 3例繼續(xù)研究 Clark AS, et al. Presented at ASCO 2023。 San Diego, California, USA 60 palbociclib靶點(diǎn) RB為 R點(diǎn)主要的調(diào)控子 B CDC2 pRB 磷酸化程度 A CDC2 A CDK2 E CDK2 Finn RS et al. Presented at AACR 2023。98:1086974 惡性腫瘤、良性腫瘤與正常組織的基因表達(dá) 曲妥珠單抗 化療 抗雌激素藥 63 Palbociclib阻斷敏感細(xì)胞系中的 RB磷酸化 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。9:2332 Arnold A, Papanikolaou A. J Clin Oncol 2023。16:2535 69 假設(shè) ——可預(yù)測(cè) Palbociclib 敏感性的生物標(biāo)記物 ? 理想的生物標(biāo)記物特性 : ? ER+, HER2– – WT RB1 – 和 ? 周期蛋白 D1擴(kuò)增 （ CCND1/CEP11比例 ） 或 ? CDKN2A/p16INK4a 缺失 （ p16/CEP9比例 ） Finn RS, et al. Ann Oncol 2023。16:2535 73 PALOMA 1/TRIO 18: PFS亞組分析 *雙側(cè) P值 所有患者（意向性治療人群） 隊(duì)列 1 2 年齡組（周歲） 65周歲 ≥65周歲 基線 ECOG功能狀態(tài) 0 1 疾病位置 內(nèi)臟 僅骨 其他 化療史 有 無 既往抗激素治療 有 無 既往全身性治療 有 無 從輔助治療到疾病進(jìn)展的時(shí)間 ≤12 個(gè)月（包括初治） 12個(gè)月 ≤12個(gè)月（排除初治） ） 84 34 50 47 37 46 38 37 17 30 34 50 27 57 40 44 59 25 15 41 15 26 24 17 21 20 21 5 15 17 24 12 29 20 21 31 10 7 81 32 49 42 39 45 36 43 12 26 37 44 28
。16:2535 項(xiàng)目 合計(jì) 隊(duì)列 1 隊(duì)列 2 PAL + LET (n=84) LET (n=81) PAL + LET (n=34) LET (n=32) PAL + LET (n=50) LET (n=49) 中位 (IQR) 年齡，周歲 63 (54–71) 64 (56–70) 66 (56–72) 64 (57–70) 62 (54–70) 63 (56–71) ECOG PS, n (%) 0 1 46 (55) 38 (45) 45 (56) 36 (44) 23 (68) 11 (32) 20 (63) 12 (38) 23 (46) 27 (54) 25 (51) 24 (49) 疾病分期， n (%) III IV 2 (2) 82 (98) 1 (1) 80 (99) 2 (6) 32 (94) 0 32 (100) 0 50 (100) 1 (2) 48 (98) 疾病位置， * n (%) 內(nèi)臟 骨 其他（非內(nèi)臟） 37 (44) 17 (20) 30 (36) 43 (53) 12 (15) 26 (32) 10 (29) 7 (21) 17 (50) 11 (34) 6 (19) 15 (47) 27 (54) 10 (20) 13 (26) 32 (65) 6 (12) 11 (23) 71 PALOMA 1/TRIO 18: 無進(jìn)展生存期（ ITT人群） PAL + LET （ N=84） LET （ N=81） 事件數(shù) （ %） 41 (49) 59 (73) 中位 PFS，個(gè)月 （ 95% CI） (, ) (, ) 危險(xiǎn)比 （ 95% CI） (, ) P值 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 無進(jìn)展生存概率（%） 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時(shí)間（個(gè)月） 84 67 60 47 36 28 21 13 8 5 1 81 48 36 28 19 14 6 3 3 1 PAL + LET LET 存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 100 Palbociclib+來曲唑 來曲唑 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。16:2535 1:1 ? 在 12個(gè)國家、 50個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn) （ NCT00721409） ? 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：不可手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)性病變，絕經(jīng)后，未接受針對(duì)晚期乳腺癌的既往治療，未使用過 CDK抑制劑，過去 12個(gè)月內(nèi)未使用過來曲唑，既往 /當(dāng)前無腦轉(zhuǎn)移，病灶可測(cè)量 （RECIST ） 或僅有骨病變 ， ECOG PS ≤1，骨髓功能和腎功能尚可 *隨機(jī)化按疾病部位和無病間歇期分層 ? Palbociclib 3/1方案 （ 28天為一個(gè)周期） ER+/HER2– 晚期乳腺癌 ER+/HER2– 晚期乳腺癌 伴 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 隨機(jī)分組 * 隨機(jī)分組 * Palbociclib 125 mg/d? + 來曲唑 mg/d Palbociclib 125 mg/d? + 來曲唑 mg/d 來曲唑 mg/d 來曲唑 mg/d 67 PALOMA 1/TRIO 18：研究終點(diǎn)和分析 ? 主要終點(diǎn) : – 無進(jìn)展生存期 （ PFS） ? 次要和探索性終點(diǎn) : – 客觀緩解率 （ ORR） ，臨床獲益反應(yīng)，緩解持續(xù)時(shí)間 （ DOR） 和總存活率 （ OS） ，安全性和耐受性，血清生物標(biāo)記物分析 – 患者報(bào)告結(jié)果 （ 簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表 ） ? 中期分析 1 （ 第 1部分 ） : – PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著改善 – 基于 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失的篩選并不能進(jìn)一步改善患者預(yù)后 ? 中期分析 2 （ 第 1部分和第 2部分 ） : – 在 61例 PFS事件后進(jìn)行