【正文】 素 P450（ CYP） 3A的活性 1 ? 咪達(dá)唑侖的 清除通過 CYP3A調(diào)節(jié) ? 一項 I期開放、隨機(jī)分組的研究對 palbociclib和咪達(dá)唑侖之間潛在的 藥物相互作用（ DDIs）進(jìn)行 了研究 （ NCT01756781） ? 主要目的：確定在無生育風(fēng)險的健康女性中，多次服用 palbociclib對單劑應(yīng)用咪達(dá)唑侖藥代動力學(xué)的影響 ? 次要目的：評估同時使用 palbociclib和咪達(dá)唑侖，以及每日多次單服palbociclib 的安全性和耐受性 1. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。104:1862–8 周期 1, n （ %） 周期 1后 , n （ %） 不良事件 所有等級 3級 所有等級 3級 疲勞 11 (33) 0 10 (30) 1 (3) 惡心 10 (30) 0 5 (15) 1 (3) 腹瀉 6 (18) 0 10 (30) 0 便秘 4 (12) 0 3 (9) 0 皮疹 4 (12) 0 2 (6) 0 嘔吐 2 (6) 0 2 (6) 1 (3) 外周水腫 3 (9) 0 2 (6) 0 呼吸困難 3 (9) 0 1 (3) 0 神經(jīng)性厭食 1 (3) 0 3 (9) 0 發(fā)熱 1 (3) 0 2 (6) 0 鼻出血 0 0 4 (12) 0 脹氣 0 0 3 (9) 0 粘膜發(fā)炎 0 0 3 (9) 0 寒戰(zhàn) 0 0 2 (6) 0 肌肉無力 0 0 2 (6) 0 咳嗽 0 0 2 (6) 0 脫發(fā) 0 0 2 (6) 0 35 A5481001： I期劑量遞增， 3/1方案 ——結(jié)果 ? 入組 41例患者 ? Palbociclib的 MTD和 RP2D為 125 mg 每日一次 – 5例 （ 12%） 出現(xiàn) DLTs （ 75 mg， n=2； 125 mg， n=1； 150 mg， n=2） – 中性粒細(xì)胞減少是唯一的劑量限制效應(yīng) ? 安全性 – 1個周期后，分別有 5例 （ 12%） 、 3 例 （ 7%） 和 1（ 2%） 例患者發(fā)生 3級中性粒細(xì)胞減少、貧血和白細(xì)胞減少 – 最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括疲勞，惡心和腹瀉 ? 療效 – 對 37例患者進(jìn)行評估 – 10 例 （ 27%） 在 ≥4 周期后維持 SD （ 其中 6例服藥 ≥10周期 ） ? Palbociclib 藥代動力學(xué) – 暴露量與劑量成正比 – 吸收和消除緩慢（中位 Tmax， ；平均半衰期， ） – 分布容積大（平均 Vz/F, 2,793 L）； AUC隨劑量線性增加 ? 使用最大有效濃度模型，中性粒細(xì)胞減少與暴露量成正比 Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 T47D CIm=177。rlie T, et al. PNAS 2023。16:2535 72 PALOMA 1/TRIO 18: 無進(jìn)展生存期 （ ITT人群 ） : 隊列 1和隊列 2 隊 列 1 PAL + LET （N=34） LET （N=32） 事件數(shù)量 （%） 15 (44) 25 (78) 中位 PFS，個月 （95% CI） (, NE) (, ) 危 險 比 （95% CI） (, ) P值 隊 列 2 PAL + LET （N=50） LET （N=49） 事件數(shù)量 （%） 26 (52) 34 (69) 中位 PFS，個月 （95% CI） (, ) (, ) 危 險 比 （95% CI） (, ) P值 無進(jìn)展生存期概率（%） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 無進(jìn)展生存期概率（%） 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時間（個月） 時間（個月） 34 26 23 18 15 13 11 8 8 5 1 50 41 37 29 21 15 10 5 32 15 10 8 5 4 4 3 3 1 49 33 26 20 14 10 2 PAL + LET LET 存在風(fēng)險的患者數(shù) Palbociclib +來曲唑 來曲唑 隊列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴CCDN1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 來曲唑 Palbociclib +來曲唑 隊列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 伴 CCDN1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。11（ 8） :55872 Finn RS et al. Presented at AACR 2023。11:R77 RTK，受體酪氨酸激酶 RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 HER2， 人表皮生長因子受體 2 43 Luminal ER+和 HER2擴(kuò)增的乳腺癌細(xì)胞系對 Palbociclib抑制 CDK4/6的作用最敏感 Palbociclib在體外抑制 luminal ER+人乳腺癌細(xì)胞系的增殖 Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。104:1862–8 aDLTs，最大給藥劑量， MTD和 PD2D確定 DLT，劑量限制性毒性； MTD，最大耐受劑量；藥代動力學(xué)， 藥物代謝動力學(xué)；每日一次，每日一次； PR2D，推薦 II期劑量 33 A5481001研究： 2/1方案結(jié)果 ? 入組 33例患者 – MTD為 200 mg 每日一次 – 6例（ 18%）患者出現(xiàn) DLTs （ 200 mg 每日一次 , n=4。 Epub May 2 生長因子 /RTK信號 雌激素 雌激素受體 蛋白酶體降解 細(xì)胞質(zhì) 促癌信號和衰老逃逸 雌激素和有絲分裂原依賴的細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯 G1 作用于檢查點 Rb 初始抑制和檢查點繞過 Rb失活，可進(jìn)入 S期 周期蛋白 D CDK4/6 FOXM1 FOXM1 細(xì)胞核 P P 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 CDK4/6 周期蛋白 D p16 GSK3β 周期蛋白 D CDK4/6 P 周期蛋白 D 周期蛋白 D AKT P13K RAS RAF MA藥代動力學(xué) P （ Ub） n 非活動復(fù)合物 Pharmacologic CDK/6 inhibitors Rb Rb Rb P P P P P P E2F E2F E2F p16 depletion CDK2 周期蛋白 E S期和 G2/M基因組表達(dá) P 18 Palbociclib作用機(jī)制：選擇性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。100:228?37 2. Eskander RN, Tewari KS. J Hematol Malig. 2023。25（ Suppl 1） :121?2 4. Blagosklonny MV. Aging. 2023。 G, 間期 。 R,限制點 。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 020406080100Vehicle 細(xì)胞增殖 （% Control） ** ** ** Palbociclib （ μM） **p, ANOVA 細(xì)胞增殖： EdU結(jié)合 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個核細(xì)胞的細(xì)胞周期 阻滯 Palbociclib誘導(dǎo)人骨髓單個核細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯是快速可逆的 020406080100120140Vehicle Palbociclib （ μM） 處理后細(xì)胞生長 （% 溶劑對照） ? Palbociclib 可導(dǎo)致增殖中的中性粒細(xì)胞前體在體內(nèi)和體外細(xì)胞周期抑制，但不引起DNA損傷或細(xì)胞凋亡 1,2 ? 對分化最低和增殖最快的細(xì)胞，即那些對周期蛋白 DCDK4/6活性依賴最大的細(xì)胞，其抑制作用最明顯 1 ? Palbociclib對不再增殖的成熟粒細(xì)胞沒有作用 1,2 ? Palbociclib停藥導(dǎo)致其生長抑制作用在體內(nèi)和體外均迅速逆轉(zhuǎn) 1,2 12 Palbociclib引起的中性粒細(xì)胞減少僅是一種簡單的 并發(fā)癥且能迅速恢復(fù) 1. Finn RS, et al. ESMO 2023 （ Abstract 368P） 2. Finn RS, et al. Lancet Oncol. 2023。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。 San Diego, California, USA 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 Back 27 1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 San Diego, California, USA 與分別單獨用藥相比， Palbociclib和氟維司群聯(lián)用對 ER+細(xì)胞系產(chǎn)生顯著加 強(qiáng)抑制作用 Palbociclib通過聯(lián)合抗雌激素，增強(qiáng)對RB磷酸化的抑制，減少 參與細(xì)胞增殖 的關(guān)鍵信號傳遞調(diào)節(jié)因子和靶標(biāo) RB，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 接受 palbociclib、氟維司群或兩者聯(lián)合處理的MCF7和 T47D細(xì)胞的活力 Palbociclib單獨或與抗雌激素藥聯(lián)合處理的 ER+細(xì)胞的基因表達(dá) 120 100 80 60 40 20 0 給藥 MCF7 P P % 活性 給藥 120 100 80 60 40 20 0 T47D P P % 活性 49 Palbociclib增強(qiáng)并延長由抗雌激素藥物誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞的衰老 Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。9:2332 Arnold A, Papanikolaou A. J Clin Oncol 2023。16:2535 1:1 ? 在 12個國家、 50個中心進(jìn)行的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的臨床試驗 （ NCT00721409） ? 關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：不可手術(shù)治療的局部復(fù)發(fā)性病變，絕經(jīng)后，未接受針對晚期乳腺癌的既往治療，未使用過 CDK抑制劑，過去 12個月內(nèi)未使用過來曲唑，既往 /當(dāng)前無腦轉(zhuǎn)移，病灶可測量 （RECIST ） 或僅有骨病變 ， ECOG PS ≤1，骨髓功能和腎功能尚可 *隨機(jī)化按疾病部位和無病間歇期分層 ? Palbociclib 3/1方案 （ 28天為一個周期） ER+/HER2– 晚期乳腺癌 ER+/HER2– 晚期乳腺癌 伴 CCND1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 隨機(jī)分組 * 隨機(jī)分組 * Palbociclib 125 mg/d? + 來曲唑 mg/d Palbociclib 125 mg/d? + 來曲唑 mg/d 來曲唑 mg/d 來曲唑 mg/d 67 PALOMA 1/TRIO 18：研究終點和分析 ? 主要終點 : – 無進(jìn)展生存期 （ PFS） ? 次要和探索性終點 : – 客觀緩解率 （ ORR） ，臨床獲益反應(yīng)，緩解持續(xù)時間 （ DOR） 和總存活率 （ OS） ，安全性和耐受性，血清生物標(biāo)記物分析 – 患者報告結(jié)果 （ 簡明疼痛評估量表 ） ? 中期分析 1 （ 第 1部分 ） :