【正文】 23:421524 乳腺癌中周期 蛋白 D CDK4/6變異頻率 ? ER+乳腺癌中周期蛋白 D1 （ 11q13） 擴(kuò)增 – “過度表達(dá)” – 周期蛋白 D1的非催化效應(yīng) ? CDK4擴(kuò)增 /過度表達(dá) ? RB缺失 ? 負(fù)性調(diào)節(jié)因子缺失 （ p16, p27） ? 上述因子與抗雌激素療法療效和預(yù)后的關(guān)系 ? 生長因子信號 （ 類固醇和肽 ） 和細(xì)胞周期的進(jìn)程 66 PALOMA 1/TRIO 18：治療 ER+, HER2局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌的 II期研究設(shè)計(jì) n=66 1:1 隊(duì)列 1 隊(duì)列 2 n=99 1:1 1:1 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。 San Diego, California, USA Palbociclib增強(qiáng)多種 ER+乳腺癌模型中衰老表型（表現(xiàn)為 SAβGal 活性和 IL6分泌），并增強(qiáng)抗雌激素的效應(yīng) Palbociclib 177。18:568–76 不良事件 2/1 方案 1 （ n=33） 3/1 方案 2 （ n=41） DLTs, n （ %） 6 (18) ，200?225mg 每日一次 5 (12) ， 75?150 mg 每日一次 第 1周期內(nèi)最常見非血液學(xué) 不良事件， % 疲乏 33 34 惡心 30 24 腹瀉 18 未報(bào)告 便秘 12 17 皮疹 12 未報(bào)告 嘔吐 6 20 血液學(xué)不良事件， % 3/4級，所有周期 3級，第 1周期后 淋巴細(xì)胞減少 36 ? 中性粒細(xì)胞減少 24 12 白細(xì)胞減少 21 2 血小板減少 9 ? 貧血 3 7 39 A5481001結(jié)論： 3/1 方案較 2/1方案更能延長 SD，但兩者均耐受良好 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。30:608612 2. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。8:193?204 4. Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2023。16:2535 3. DeMichele A, et al. ASCO 2023 （ Abstract 2547） 4. Turner N, et al. N Engl J Med 2023。 RB,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 。24:1770–83 CDK,細(xì)胞周期蛋白依賴激酶 。29:4018?32 3. Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 2023。2:397?411 3. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 0100200300400Vehicle ** ** ** ** 紫杉醇 多柔比星 ** **p, ANOVA 凋亡： Caspase 3/7激活 凋亡（% 對照） 化療誘導(dǎo)人骨髓單個(gè)核細(xì)胞凋亡 3 ? 化療通過誘導(dǎo)增殖的中性粒細(xì)胞前體的 DNA損傷和凋亡引起中性粒細(xì)胞減少 13 ? 紫杉醇和多柔比星均可導(dǎo)致體外增殖中性粒細(xì)胞前體發(fā)生細(xì)胞凋亡 3 ? 停止化療后，中性粒細(xì)胞及其前體僅可緩慢恢復(fù) 3 處理后細(xì)胞生長 （% 對照） 020406080100120140Vehicle 濃度 （ μM） 化療誘導(dǎo)的人骨髓單個(gè)核細(xì)胞的生長抑制不可逆 3 濃度 （ μM） 紫杉醇 多柔比星 化療導(dǎo)致增殖的中性粒細(xì)胞前體凋亡 化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥（ CIN）甚為常見、嚴(yán)重，且可引起發(fā)熱、感染和死亡 1. Crawford J, et al. Cancer. 2023。 Epub May 2 ? 對 RB+癌細(xì)胞系和原發(fā)腫瘤中具有體外活性 1 ? 納摩爾等級低濃度即可阻斷 RB磷酸化，誘導(dǎo)敏感細(xì)胞系 G1停滯 1 ? G1期特定細(xì)胞周期阻滯 2,3 ? 在 培養(yǎng)和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌細(xì)胞腫有抑制增殖的作用 4 Palbociclib （ PD0332991） 17 周期蛋白 DCDK4/6激酶的調(diào)節(jié)和功能 Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。90:43–50 4. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA 5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。 Chicago, Illinois, USA *當(dāng)前研究中的患者 3號和 29號患者在第 2周期結(jié)束前疾病進(jìn)展（未顯示） 1號和 30號患者最佳 RECIST改善為 0% 最佳RECIST 響應(yīng), % 30 20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80 –90 –100 –110 Pt ID Palbo劑量 19 100 1 50 30 100 8 75 25 125 23 125 28 100 10 75 21 125 14 100 16 100 11 75 5 50 * * * ER+/HER2– ER+/HER2+ ER–/HER2– Palbociclib治療乳腺癌的研究 ——II期 研究 Back 輔助的 Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療 激素受體 陽性的乳腺癌 Back Palbociclib聯(lián)合 來曲唑用于一線治療 ER+ HER2的晚期乳腺癌 Back 59 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶 （ CDK） ? 一組控制細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白激酶 ? 不獨(dú)立控制細(xì)胞周期 （依賴性 激酶） – 依賴于相關(guān)調(diào)節(jié)亞基：細(xì)胞周期蛋白 ? 屬于絲氨酸 /蘇氨酸激酶 ? 激活相關(guān) CDK的催化活性 – 相關(guān)細(xì)胞周期蛋白決定其作用 ? CDK 4和 6作用于 D ? CDK 2作用于 E和 A，與細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān) ? CDK水平也參與功能調(diào)節(jié)（產(chǎn)生 /降解） Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer. 2023。16:2535 項(xiàng)目 合計(jì) 隊(duì)列 1 隊(duì)列 2 PAL + LET (n=84) LET (n=81) PAL + LET (n=34) LET (n=32) PAL + LET (n=50) LET (n=49) 中位 (IQR) 年齡，周歲 63 (54–71) 64 (56–70) 66 (56–72) 64 (57–70) 62 (54–70) 63 (56–71) ECOG PS, n (%) 0 1 46 (55) 38 (45) 45 (56) 36 (44) 23 (68) 11 (32) 20 (63) 12 (38) 23 (46) 27 (54) 25 (51) 24 (49) 疾病分期， n (%) III IV 2 (2) 82 (98) 1 (1) 80 (99) 2 (6) 32 (94) 0 32 (100) 0 50 (100) 1 (2) 48 (98) 疾病位置， * n (%) 內(nèi)臟 骨 其他（非內(nèi)臟） 37 (44) 17 (20) 30 (36) 43 (53) 12 (15) 26 (32) 10 (29) 7 (21) 17 (50) 11 (34) 6 (19) 15 (47) 27 (54) 10 (20) 13 (26) 32 (65) 6 (12) 11 (23) 71 PALOMA 1/TRIO 18: 無進(jìn)展生存期（ ITT人群） PAL + LET （ N=84） LET （ N=81） 事件數(shù) （ %） 41 (49) 59 (73) 中位 PFS，個(gè)月 （ 95% CI） (, ) (, ) 危險(xiǎn)比 （ 95% CI） (, ) P值 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 無進(jìn)展生存概率（%） 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時(shí)間（個(gè)月） 84 67 60 47 36 28 21 13 8 5 1 81 48 36 28 19 14 6 3 3 1 PAL + LET LET 存在風(fēng)險(xiǎn)的患者數(shù) 100 Palbociclib+來曲唑 來曲唑 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。98:1086974 惡性腫瘤、良性腫瘤與正常組織的基因表達(dá) 曲妥珠單抗 化療 抗雌激素藥 63 Palbociclib阻斷敏感細(xì)胞系中的 RB磷酸化 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。 Palbociclib單用 他莫昔芬單用 Palbociclib/他莫昔芬聯(lián)用 312 625 1250 2500 25 5000 50 10000 100 5000 50 2500 25 1250 625 312 312 625 1250 2500 25 5000 50 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 抑制（%） 45 在手術(shù)樣本和異種移植瘤， P16ink4a和 RB的狀態(tài)與 Palbociclib的治療反應(yīng)有關(guān) Dean JL, et al. Cell Cycle 2023。18:568–76 AUC，濃度 時(shí)間曲線下面積 36 A5481001研究： 3/1方案；不良事件（ 3/4級）的發(fā)生率 （ n=41） Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 San Diego, California, USA 23 咪達(dá)唑侖 DDI：研究設(shè)計(jì) ? 入組人群： – 26例女性，平均年齡 177。 2023:2300?13 7. Caggiano V, et al. Cancer. 2023。75:569?78 2. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。 MAPK,絲裂原活化蛋白激酶 。 ER,雌激素受體 。 2023:1?41 ? 造血干細(xì)胞為靜止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞，僅有少數(shù)分裂 1 ? 從多能祖細(xì)胞到早幼粒細(xì)胞期，細(xì)胞分裂 2,3 ? 在中幼粒細(xì)胞期，細(xì)胞分化能力開始消失 2,3 ? 從晚幼粒細(xì)胞到成熟中性粒細(xì)胞，細(xì)胞不分裂 2,3 非分裂狀態(tài)的細(xì)胞 分裂中的細(xì)胞 干細(xì)胞 多潛能祖細(xì)胞 共同 髓系 祖細(xì)胞 粒 巨噬細(xì)胞 祖細(xì)胞 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 10 早期中性粒細(xì)胞前體的增殖依賴于周期蛋白 D–CDK4 / 6的活性 1. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。16:1299?309 6. Kurkjian C, Ozer H. Chapter 157. In: DeVita V, et al, eds. Cancer. 9th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins。M ） CDK4 （ 周期蛋白 D1） CDK4 （ 周期蛋白 D3） CDK6 （ 周期蛋白 D2） CDK2 （ 周期蛋白 A） 5 CDK1 （ 周期蛋白 B） 5 CDK5 （ p25） 5 Palbociclib藥理學(xué) Back 女性患者中與咪達(dá)唑侖相互作用的 I期研究 Back 22 咪達(dá)唑侖 DDI：背景和研究目的 ? 在體內(nèi)， palbociclib及其內(nèi)酰胺的代謝產(chǎn)物能抑制細(xì)胞色