【正文】 b和咪達唑侖之間潛在的 藥物相互作用（ DDIs）進行 了研究 （ NCT01756781） ? 主要目的：確定在無生育風險的健康女性中，多次服用 palbociclib對單劑應用咪達唑侖藥代動力學的影響 ? 次要目的：評估同時使用 palbociclib和咪達唑侖，以及每日多次單服palbociclib 的安全性和耐受性 1. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。3:1427–38 2. Menu E, et al. Cancer Res 2023。16:1299?309 6. Kurkjian C, Ozer H. Chapter 157. In: DeVita V, et al, eds. Cancer. 9th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins。全因事件：接受 palbociclib和氟維司群的患者 研究 患者人數(shù) 所有等級 （ %） 3級 （ %） 4級 （ %） 190。 2023:1?41 ? 造血干細胞為靜止狀態(tài)的細胞，僅有少數(shù)分裂 1 ? 從多能祖細胞到早幼粒細胞期，細胞分裂 2,3 ? 在中幼粒細胞期，細胞分化能力開始消失 2,3 ? 從晚幼粒細胞到成熟中性粒細胞，細胞不分裂 2,3 非分裂狀態(tài)的細胞 分裂中的細胞 干細胞 多潛能祖細胞 共同 髓系 祖細胞 粒 巨噬細胞 祖細胞 髓母細胞 早幼粒細胞 中幼粒細胞 晚幼粒細胞 中性粒細胞 10 早期中性粒細胞前體的增殖依賴于周期蛋白 D–CDK4 / 6的活性 1. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。29:4018?32 3. Malumbres M. Personal munication. 2023 Fulv = 氟維司群 RLU = 相對熒光單位 Palbociclib + 氟維司群能延長 MCF7 ER+乳腺癌細胞的生長 抑制 0200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,000Vehicle Fulv6nM Palbociclib （ μM） 7天 palbociclib + 氟維司群治療 7天給藥 +5天停藥 細胞活力 RLU x 105 ? 在乳腺 癌細胞 和異種移植 瘤 ， palbociclib可誘導腫瘤細胞長期 生長 抑制 ， 該作用在停藥后僅部分可逆 或緩慢可逆 1,2 ? 在 palbociclib停藥后，癌細胞細胞周期機制可能發(fā)生異常，阻礙進入細胞周期，由此延長藥物生長抑制的作用 3 7 腫瘤細胞呈衰老狀態(tài)的重要性 Narita M, et al. Cell. 2023。 ER,雌激素受體 。Palbociclib （ PD0332991） 細胞周期蛋白依賴激酶 4/6（ CDK4/6）抑制劑 2 內(nèi)容（第 1頁，共 2頁） 主題 幻燈頁數(shù) 細胞周期、信號傳遞通路和 Palbociclib的作用機理 3 Palbociclib藥理學 20 女性患者中與咪達唑侖相互作用的 I期研究 21 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 26 晚期實體瘤劑量探索 I期研究 31 Palbociclib治療乳腺癌研究 40 臨床前研究 41 I期研究 51 II期研究 56 III期研究 94 中性粒細胞減少和 palbociclib：定義、機制 和處理 112 Her2陽性乳腺癌研發(fā) 131 參考文獻 138 細 胞周期、信號傳遞通路 和 Palbociclib的 作用 機制 Back 4 細胞周期 ? CDKs是細胞周期順序從 G S、 G2到 M期的關鍵調(diào)節(jié)物 Dickson MA, Schwartz GK. Curr Oncol 2023。 MAPK,絲裂原活化蛋白激酶 。113:703?16 正常細胞 衰老細胞 ? 細胞衰老是一種持久性的不可逆的細胞周期抑制，具有明顯的特征：細胞增大，形態(tài)扁平，和 β半乳糖苷酶染色陽性。75:569?78 2. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。級 （ %） Finn et al1,2* 83 74 48 6 54 DeMichele et al3? 143 82 41 Turner et ? 347 13 1. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。 2023:2300?13 7. Caggiano V, et al. Cancer. 2023。68:5519–23 3. Sutherland RL, Musgrove EA. 乳腺癌 Res 2023。 San Diego, California, USA 23 咪達唑侖 DDI：研究設計 ? 入組人群： – 26例女性，平均年齡 177。 San Diego, California, USA 50 40 30 20 10 0 0 24 48 72 96 120 144 給藥后標稱時間， h 中位值plasma [palbociclib], ng/mL Palbociclib 他莫昔芬 + palbociclib 100 10 0 0 24 48 72 96 120 144 給藥后標稱時間， h 中位值Plasma [Palbociclib], ng/mL Palbociclib 他莫昔芬 + palbociclib 30 他莫昔芬 DDI：安全性和耐受性 ? 未發(fā)生危急或嚴重不良事件或死亡 ? 一例受試者因單獨服用 palbociclib（第一天）后中度皮膚超敏反應而停藥 ? 無減量或暫停用藥要求 ? 最常見不良事件： – 頭痛： 3例單獨服用 palbociclib的受試者（其中 2例與給藥相關）和 2例單獨服用他莫昔芬的受試者 – 脹氣： 3例單獨服用他莫昔芬的受試者 – 噩夢： 2例單獨服用 palbociclib的受試者（均與給藥相關） ? 結論：單獨給 palbociclib或與濃度達穩(wěn)態(tài)的他莫昔芬聯(lián)合用藥均可良好耐受 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。18:568–76 AUC，濃度 時間曲線下面積 36 A5481001研究： 3/1方案；不良事件（ 3/4級）的發(fā)生率 （ n=41） Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。97:261–74 2. Buckley MF, et al. Oncogene 1993。 Palbociclib單用 他莫昔芬單用 Palbociclib/他莫昔芬聯(lián)用 312 625 1250 2500 25 5000 50 10000 100 5000 50 2500 25 1250 625 312 312 625 1250 2500 25 5000 50 100 80 60 40 20 0 100 80 60 40 20 0 抑制（%） 45 在手術樣本和異種移植瘤， P16ink4a和 RB的狀態(tài)與 Palbociclib的治療反應有關 Dean JL, et al. Cell Cycle 2023。 Chicago, Illinois, USA ? 臨床前數(shù)據(jù)提示 palbociclib和紫杉醇有協(xié)同作用，因此設計該交替應用的治療方案 ? 進行 I期臨床試驗評估紫杉醇和 palbociclib每周交替給藥治療乳腺癌轉移 （ NCT01320592） ? 入組 標準：所患腫瘤表達 RB，器官功能尚可，既往接受 ≤3線的細胞毒性轉移治療方案 ? 治療 – Palbociclib劑量遞增方案： 3+3設計，每 28天為一個周期，在每一周期的第2 91 和 1620天給藥 ? 首劑量組： palbociclib 50 mg – 紫杉醇給藥方案：前 3個周期每周給 80 mg/m2 ，此后在每一周期的第 15天給藥 ? 獲得病情穩(wěn)定或較好療效的患者，可在 6個給藥周期后停用紫杉醇，僅服用 palbociclib 54 紫杉醇和 Palbociclib交替治療轉移性乳腺癌：安全性和耐受性 ? 入組 15例患者 – 中位年齡： 52周歲 （ 范圍， 3368） – 受體類型： 67% ER+/HER2, 27% ER/HER2, 7% ER+/HER2+ ? 聯(lián)合給藥安全且可良好耐受 – 3/4級中性粒細胞減少是最常見的毒性反應，也是導致劑量減少的最常見原因 ? 11例患者由于疾病進展停藥， 1例因毒性停藥 （第 17周期時 3級中性粒細胞減少 ） ， 3例繼續(xù)研究 Clark AS, et al. Presented at ASCO 2023。98:1086974 惡性腫瘤、良性腫瘤與正常組織的基因表達 曲妥珠單抗 化療 抗雌激素藥 63 Palbociclib阻斷敏感細胞系中的 RB磷酸化 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。16:2535 69 假設 ——可預測 Palbociclib 敏感性的生物標記物 ? 理想的生物標記物特性 : ? ER+, HER2– – WT RB1 – 和 ? 周期蛋白 D1擴增 （ CCND1/CEP11比例 ） 或 ? CDKN2A/p16INK4a 缺失 （ p16/CEP9比例 ） Finn RS, et al. Ann Oncol 2023。16:2535 項目 合計 隊列 1 隊列 2 PAL + LET (n=84) LET (n=81) PAL + LET (n=34) LET (n=32) PAL + LET (n=50) LET (n=49) 中位 (IQR) 年齡，周歲 63 (54–71) 64 (56–70) 66 (56–72) 64 (57–70) 62 (54–70) 63 (56–71) ECOG PS, n (%) 0 1 46 (55) 38 (45) 45 (56) 36 (44) 23 (68) 11 (32) 20 (63) 12 (38) 23 (46) 27 (54) 25 (51) 24 (49) 疾病分期， n (%) III IV 2 (2) 82 (98) 1 (1) 80 (99) 2 (6) 32 (94) 0 32 (100) 0 50 (100) 1 (2) 48 (98) 疾病位置， * n (%) 內(nèi)臟 骨 其他（非內(nèi)臟） 37 (44) 17 (20) 30 (36) 43 (53) 12 (15) 26 (32) 10 (29) 7 (21) 17 (50) 11 (34) 6 (19) 15 (47) 27 (54) 10 (20) 13 (26) 32 (65) 6 (12) 11 (23) 71 PALOMA 1/TRIO 18: 無進展生存期（ ITT人群） PAL + LET （ N=84） LET （ N=81） 事件數(shù) （ %） 41 (49) 59 (73) 中位 PFS，個月 （ 95% CI） (, ) (, ) 危險比 （ 95% CI） (, ) P值 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 無進展生存概率（%） 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 時間（個月） 84 67 60 47 36 28 21 13 8 5 1 81 48 36 28 19 14 6 3 3 1 PAL + LET LET 存在風險的患者數(shù) 100 Pal