【正文】 – PFS后繼續(xù)改善 ? 最終分析 : – 兩組合并 – 累計 95例 PFS事件后進(jìn)行 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。11(5):R77 65 Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer 2023。 San Diego, California, USA S248。 Chicago, Illinois, USA *當(dāng)前研究中的患者 3號和 29號患者在第 2周期結(jié)束前疾病進(jìn)展（未顯示） 1號和 30號患者最佳 RECIST改善為 0% 最佳RECIST 響應(yīng), % 30 20 10 0 –10 –20 –30 –40 –50 –60 –70 –80 –90 –100 –110 Pt ID Palbo劑量 19 100 1 50 30 100 8 75 25 125 23 125 28 100 10 75 21 125 14 100 16 100 11 75 5 50 * * * ER+/HER2– ER+/HER2+ ER–/HER2– Palbociclib治療乳腺癌的研究 ——II期 研究 Back 輔助的 Palbociclib聯(lián)合內(nèi)分泌療法治療 激素受體 陽性的乳腺癌 Back Palbociclib聯(lián)合 來曲唑用于一線治療 ER+ HER2的晚期乳腺癌 Back 59 細(xì)胞周期蛋白依賴激酶 （ CDK） ? 一組控制細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白激酶 ? 不獨(dú)立控制細(xì)胞周期 （依賴性 激酶） – 依賴于相關(guān)調(diào)節(jié)亞基：細(xì)胞周期蛋白 ? 屬于絲氨酸 /蘇氨酸激酶 ? 激活相關(guān) CDK的催化活性 – 相關(guān)細(xì)胞周期蛋白決定其作用 ? CDK 4和 6作用于 D ? CDK 2作用于 E和 A，與細(xì)胞周期進(jìn)程相關(guān) ? CDK水平也參與功能調(diào)節(jié)（產(chǎn)生 /降解） Musgrove EA, et al. Nat Rev Cancer. 2023。 抗雌激素藥物處理 7天后的 T47D細(xì)胞 SAβGal 活性 在停藥后，與分別單獨(dú)用藥相比，palbociclib和抗雌激素藥聯(lián)合應(yīng)用對T47D乳腺癌細(xì)胞 DNA合成的抑制作用仍然明顯較大 在 palbociclib、氟維司群或二者均停用后第 11天 DNA復(fù)制情況 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ClickIT Edu百分比強(qiáng)度 （相對對照標(biāo)準(zhǔn)化） P * * DMSO 100 nM Palbo 10 nM Ful 100 nM Palbo 10 nM Ful 50 Palbociclib+來曲唑在 ER+乳腺癌 PDX模型中的抗腫瘤活性 Palbociclib + 來曲唑聯(lián)用與兩者單用時 SAβGal的活性對比 Palbociclib或來曲唑處理的 HBCx34腫瘤第 13天時 Ki67染色 ? 體內(nèi)的關(guān)于 Palbociclib+來曲唑 在 ER+ BC PDX模型中的數(shù)據(jù)與體外發(fā)現(xiàn)相一致 – 細(xì)胞周期信號抑制有交匯 – 與單用 palbociclib或來曲唑相比， SAβGal活性增強(qiáng) – 腫瘤生長抑制增強(qiáng) Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。104:1–11 CI，置信區(qū)間 HR，危險比 RB正常的 MMTVcneu小鼠給予 palbociclib（ 100 mg/kg/日 ） 共 21天，與對照組相比，腫瘤體積明顯縮小， 中位存活時間明顯改善 腫瘤體積 存活率 對照組 Palbociclib 存在風(fēng)險的只數(shù) 對照組 Palbociclib組 HR, 95% Cl, ? P 500 400 300 200 100 0 –100 0 7 14 21 28 35 42 49 天 腫瘤體積較基線的改變 （%） P 56 100 80 60 40 20 0 存活率（%） 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 天 19 19 15 0 0 5 7 7 7 7 47 在 CDK4/6依賴性實(shí)驗?zāi)Ｐ停?Palbociclib + 卡鉑的抗腫瘤活性作用較單用卡鉑減少 Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2023。 EFM19 CIm=177。90:43–50 4. Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA 5. Finn RS, et al. 乳腺癌 Res 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。104:1862–8 2. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。360:423–4 不良事件，不良事件； PR，部分緩解； SD，疾病穩(wěn)定； Tmax，達(dá)峰時間 34 A5481001研究： 2/1方案； ≥5%患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)性非血液學(xué)不良事件（ N=33） Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 San Diego, California, USA 他莫昔芬 DDI：背景和研究目的 ? 背景：與他莫昔芬聯(lián)合給藥可能減少 palbociclib暴露量 – 他莫昔芬及其主要活性代謝物在體內(nèi)誘導(dǎo) CYP3A 1 – CYP3A是 palbociclib的主要氧化代謝途徑 2 ? 一項在健康男性中進(jìn)行的交叉研究，研究了他莫昔芬對 palbociclib藥代動力學(xué)潛在的藥物相互作用的影響 （ NCT01821066） ? 目的 – 評估單次單獨(dú)口服 125 mg palbociclib及他莫昔 芬 穩(wěn)態(tài)下聯(lián)用的相對暴露量 – 確定 III期 PENELOPEB研究中與他莫昔芬聯(lián)合給藥時適當(dāng)?shù)?palbociclib劑量 – 評估聯(lián)合用藥的安全性和耐受性 28 他莫昔芬 DDI：方法 ? 開放標(biāo)簽的、兩階段、固定順序的交叉研究，研究多次口服他莫昔芬對palbociclib 藥代動力學(xué)的影響 ? 入組人群 ： 25名健康男性志愿者，年齡 2154周歲（平均年齡 ）；其中黑人 13名，白人 8名，其他人種 4名 ? 研究步驟 – 階段 1（第 1天）：單次口服 palbociclib 125 mg – 階段 2： 27天他莫昔芬療程，第 22天單次口服 palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 24 AUC=濃度 時間曲線下面積； AUCinf,=從零時間點(diǎn)外推到無窮大時間點(diǎn)處的 AUC ； AUClast=從零時間點(diǎn)到末次可量化濃度時間點(diǎn)的 AUC ； Cmax=觀察到的最大濃度；每日一次 = 每日一次 咪達(dá)唑侖 DDI：與 Palbociclib聯(lián)用時暴露量增加 ? 與 palbociclib同服時，咪達(dá)唑侖的 Cmax 和 AUCinf 校正后幾何平均值分別增加 37% 和 61% ? 結(jié)果提示 palbociclib 125 mg 每日一次是穩(wěn)態(tài)下 CYP3A4的弱抑制劑 咪達(dá)唑侖藥代動力學(xué)參數(shù) Palbociclib 125 mg 每日一次 + 2 mg,校正后幾何平均值（測試） 咪達(dá)唑侖 2 mg, 校正后幾何平均值（參考） 測試 /參考比率 （ 90% CI） , % AUCinf, ng?h/mL (, ) AUClast, ng?h/mL (, ) Cmax, ng/mL (, ) Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。3:1427–38 IC50, 50%抑制濃度 CDK （ 細(xì)胞周期蛋白組成 ） IC50 （ 181。 Epub May 2 ? 對 RB+癌細(xì)胞系和原發(fā)腫瘤中具有體外活性 1 ? 納摩爾等級低濃度即可阻斷 RB磷酸化，誘導(dǎo)敏感細(xì)胞系 G1停滯 1 ? G1期特定細(xì)胞周期阻滯 2,3 ? 在 培養(yǎng)和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌細(xì)胞腫有抑制增殖的作用 4 Palbociclib （ PD0332991） 17 周期蛋白 DCDK4/6激酶的調(diào)節(jié)和功能 Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。12:801?17 PIN： Palbociclib誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥 1,2 CIN：化療誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥 24 機(jī)制 細(xì)胞周期停滯，但增殖的中性粒細(xì)胞前體保留 增殖的中性粒細(xì)胞前體發(fā)生 DNA損傷和凋亡 可逆性 迅速恢復(fù) 延遲恢復(fù) 不分裂細(xì)胞 分裂細(xì)胞 干細(xì)胞 多能祖細(xì)胞 普通 髓系 祖細(xì)胞 粒 巨細(xì)胞 祖細(xì)胞 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 受藥物治療影響的細(xì)胞 16 NN ONNHONNNH2+SOOOO HCDK4/6抑制劑 Palbociclib概述 ? 具有口服活性的 CDK4和 CDK6激酶選擇性抑制劑 1,2 ? 通過阻滯細(xì)胞周期從 G1到 S期的進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞 DNA合成 1 1. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。52:e56?e93 9. Kuderer N, et al. Cancer. 2023。90:190?9 5. Pettengell R, et al. Support Care Cancer. 2023。2:397?411 3. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 0100200300400Vehicle ** ** ** ** 紫杉醇 多柔比星 ** **p, ANOVA 凋亡： Caspase 3/7激活 凋亡（% 對照） 化療誘導(dǎo)人骨髓單個核細(xì)胞凋亡 3 ? 化療通過誘導(dǎo)增殖的中性粒細(xì)胞前體的 DNA損傷和凋亡引起中性粒細(xì)胞減少 13 ? 紫杉醇和多柔比星均可導(dǎo)致體外增殖中性粒細(xì)胞前體發(fā)生細(xì)胞凋亡 3 ? 停止化療后，中性粒細(xì)胞及其前體僅可緩慢恢復(fù) 3 處理后細(xì)胞生長 （% 對照） 020406080100120140Vehicle 濃度 （ μM） 化療誘導(dǎo)的人骨髓單個核細(xì)胞的生長抑制不可逆 3 濃度 （ μM） 紫杉醇 多柔比星 化療導(dǎo)致增殖的中性粒細(xì)胞前體凋亡 化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥（ CIN）甚為常見、嚴(yán)重，且可引起發(fā)熱、感染和死亡 1. Crawford J, et al. Cancer. 2023。373:20919 三項 II期和一項 III期試驗中患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率 發(fā) 生率 : 頻 繁 13 嚴(yán) 重程度 : 3級 常 見 ，4級 不常 見 13 最 嚴(yán) 重 時 期 : 第 34周 1,3 持 續(xù)時間 : 7天 發(fā)熱 性中性粒 細(xì) 胞減少 : 罕 見 （%）3 至未 見 1；PALOMA 3試驗 中， palbociclib + 氟 維 司群患者 組 的 發(fā) 生率 （%）與安慰 劑 +氟 維司群 組發(fā) 生率 （%）相同 4 感染 : PALOMA 1中未 報 告白 細(xì) 胞減少癥相關(guān)感染； 2 PALOMA 3中， palbociclib + 氟 維 司群患者 組 感染的 發(fā) 生率高于安慰 劑 +氟 維 司群 組 ，但其 嚴(yán) 重程度多 為 1或 2級 4 可逆性 : 劑 量減少、中斷和延 遲給藥時 快速可逆 1 *全因事件：接受 palbociclib和來曲唑的患者 ?因果事件未指定 ?。104:476?87 Graphic adapted from: Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。75:569?78 3. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。29:4018?32 3. Koehler M, et al. IMPAKT Abstr 60P. Ann Oncol. 2023。 STAT,信號