【正文】 ord J, et al. Cancer. 2023。100:228?37 2. Eskander RN, Tewari KS. J Hematol Malig. 2023。2:63?73 3. Lalami Y, et al. Ann Oncol. 2023。17:507?14 4. Lyman GH, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2023。90:190?9 5. Pettengell R, et al. Support Care Cancer. 2023。16:1299?309 6. Kurkjian C, Ozer H. Chapter 157. In: DeVita V, et al, eds. Cancer. 9th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams Wilkins。 2023:2300?13 7. Caggiano V, et al. Cancer. 2023。103:1916?24 8. Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2023。52:e56?e93 9. Kuderer N, et al. Cancer. 2023。106:2258?66 項(xiàng)目 3/4級化療誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥（ CIN） 發(fā)生率 常見 1690%輔助治療的乳腺癌患者； 70%晚期乳腺癌患者 1,2 嚴(yán)重程度 嚴(yán)重至致命 輔助 /新輔助治療乳腺癌患者中： 64% 3/4期， 34% 4期 5 最嚴(yán)重時(shí)期 多早期，也有遲發(fā) ~12周，某些治療方案下有延遲 6 持續(xù)時(shí)間 可延長 ~710天，某些方案下延長 6,7 FN發(fā)生率 常見 1050%的實(shí)體瘤患者 1,3,8 文獻(xiàn)記載的感染 常見 2030%發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)作 8 FN死亡率 常見 ~9%的實(shí)體瘤患者 3,5,9 FN = 發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥 14 15 PIN和 CIN的產(chǎn)生機(jī)制不同，因此嚴(yán)重程度和并發(fā)癥不同 1. Johnson SM, et al. J Clin Invest. 2023。120:2528?36 2. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 3. Helleday T, et al. Nat Rev Cancer. 2023。8:193?204 4. Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2023。12:801?17 PIN： Palbociclib誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥 1,2 CIN：化療誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥 24 機(jī)制 細(xì)胞周期停滯，但增殖的中性粒細(xì)胞前體保留 增殖的中性粒細(xì)胞前體發(fā)生 DNA損傷和凋亡 可逆性 迅速恢復(fù) 延遲恢復(fù) 不分裂細(xì)胞 分裂細(xì)胞 干細(xì)胞 多能祖細(xì)胞 普通 髓系 祖細(xì)胞 粒 巨細(xì)胞 祖細(xì)胞 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 受藥物治療影響的細(xì)胞 16 NN ONNHONNNH2+SOOOO HCDK4/6抑制劑 Palbociclib概述 ? 具有口服活性的 CDK4和 CDK6激酶選擇性抑制劑 1,2 ? 通過阻滯細(xì)胞周期從 G1到 S期的進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞 DNA合成 1 1. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。3:1427–38 2. Menu E, et al. Cancer Res 2023。68:5519–23 3. Sutherland RL, Musgrove EA. 乳腺癌 Res 2023。11:112 4. Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。 Epub May 2 ? 對 RB+癌細(xì)胞系和原發(fā)腫瘤中具有體外活性 1 ? 納摩爾等級低濃度即可阻斷 RB磷酸化，誘導(dǎo)敏感細(xì)胞系 G1停滯 1 ? G1期特定細(xì)胞周期阻滯 2,3 ? 在 培養(yǎng)和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌細(xì)胞腫有抑制增殖的作用 4 Palbociclib （ PD0332991） 17 周期蛋白 DCDK4/6激酶的調(diào)節(jié)和功能 Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。 Epub May 2 生長因子 /RTK信號 雌激素 雌激素受體 蛋白酶體降解 細(xì)胞質(zhì) 促癌信號和衰老逃逸 雌激素和有絲分裂原依賴的細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯 G1 作用于檢查點(diǎn) Rb 初始抑制和檢查點(diǎn)繞過 Rb失活，可進(jìn)入 S期 周期蛋白 D CDK4/6 FOXM1 FOXM1 細(xì)胞核 P P 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 周期蛋白 D CDK4/6 CDK4/6 周期蛋白 D p16 GSK3β 周期蛋白 D CDK4/6 P 周期蛋白 D 周期蛋白 D AKT P13K RAS RAF MA藥代動力學(xué) P （ Ub） n 非活動復(fù)合物 Pharmacologic CDK/6 inhibitors Rb Rb Rb P P P P P P E2F E2F E2F p16 depletion CDK2 周期蛋白 E S期和 G2/M基因組表達(dá) P 18 Palbociclib作用機(jī)制：選擇性抑制 CDK4/6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。3:1427–38 Carnero A. Br J Cancer 2023。87:129–33 生長因子 G0 G1 S G2 M p16 （ INK4a） p27 （ Kip1） 周期蛋白 A 周期蛋白 E 周期蛋白 B CDK2 周期蛋白 D CDK2 CDK4 CDK1 palbociclib靶標(biāo) Palbociclib通過選擇性抑制 CDK4/6將細(xì)胞停滯在 G1期 19 Palbociclib選擇性抑制 CDK4和 CDK6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。3:1427–38 IC50, 50%抑制濃度 CDK （ 細(xì)胞周期蛋白組成 ） IC50 （ 181。M ） CDK4 （ 周期蛋白 D1） CDK4 （ 周期蛋白 D3） CDK6 （ 周期蛋白 D2） CDK2 （ 周期蛋白 A） 5 CDK1 （ 周期蛋白 B） 5 CDK5 （ p25） 5 Palbociclib藥理學(xué) Back 女性患者中與咪達(dá)唑侖相互作用的 I期研究 Back 22 咪達(dá)唑侖 DDI：背景和研究目的 ? 在體內(nèi)， palbociclib及其內(nèi)酰胺的代謝產(chǎn)物能抑制細(xì)胞色素 P450（ CYP） 3A的活性 1 ? 咪達(dá)唑侖的 清除通過 CYP3A調(diào)節(jié) ? 一項(xiàng) I期開放、隨機(jī)分組的研究對 palbociclib和咪達(dá)唑侖之間潛在的 藥物相互作用（ DDIs）進(jìn)行 了研究 （ NCT01756781） ? 主要目的：確定在無生育風(fēng)險(xiǎn)的健康女性中，多次服用 palbociclib對單劑應(yīng)用咪達(dá)唑侖藥代動力學(xué)的影響 ? 次要目的：評估同時(shí)使用 palbociclib和咪達(dá)唑侖，以及每日多次單服palbociclib 的安全性和耐受性 1. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 23 咪達(dá)唑侖 DDI：研究設(shè)計(jì) ? 入組人群： – 26例女性，平均年齡 177。 ； 92%為白人 ? 每例受試者在 2個(gè)順序交叉階段接受 2種治療 – 治療 A = 僅 2 mg口服口服咪達(dá)唑侖 – 治療 B = 125 mg口服 palbociclib，每天一次，第 7天給 2 mg口服咪達(dá)唑侖 ? 終點(diǎn) – 咪達(dá)唑侖和 palbociclib間藥代動力學(xué)相互作用 ? 如校正后 AUCinf 和 Cmax 的幾何平均值的 90%CI均落在 80%–125%范圍內(nèi)，則得出結(jié)論認(rèn)為缺乏相互作用 – 安全性 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 24 AUC=濃度 時(shí)間曲線下面積； AUCinf,=從零時(shí)間點(diǎn)外推到無窮大時(shí)間點(diǎn)處的 AUC ； AUClast=從零時(shí)間點(diǎn)到末次可量化濃度時(shí)間點(diǎn)的 AUC ； Cmax=觀察到的最大濃度；每日一次 = 每日一次 咪達(dá)唑侖 DDI：與 Palbociclib聯(lián)用時(shí)暴露量增加 ? 與 palbociclib同服時(shí)，咪達(dá)唑侖的 Cmax 和 AUCinf 校正后幾何平均值分別增加 37% 和 61% ? 結(jié)果提示 palbociclib 125 mg 每日一次是穩(wěn)態(tài)下 CYP3A4的弱抑制劑 咪達(dá)唑侖藥代動力學(xué)參數(shù) Palbociclib 125 mg 每日一次 + 2 mg,校正后幾何平均值（測試） 咪達(dá)唑侖 2 mg, 校正后幾何平均值（參考） 測試 /參考比率 （ 90% CI） , % AUCinf, ng?h/mL (, ) AUClast, ng?h/mL (, ) Cmax, ng/mL (, ) Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 25 咪達(dá)唑侖 DDI：與 Palbociclib聯(lián)用的安全性和耐受性 ? 聯(lián)用可良好耐受 ? 未發(fā)生危急或嚴(yán)重不良事件或死亡事件，沒有因不良事件需要減少劑量或暫時(shí)停藥 ? 可逆性中性粒細(xì)胞減少癥是最常見的不良事件 – 所有事件均發(fā)生在聯(lián)合用藥期間，因此認(rèn)為與藥物有關(guān) ? 其他常見不良事件有：失眠（ n=4），頭痛（ n=3），尿路感染（ n=2）和鼻塞（ n=2） – 多數(shù)不認(rèn)為與藥物聯(lián)用有關(guān) Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 男性患者中與他莫昔芬相互作用的 I期研究 Back 27 1. Desai PB, et al. Drug Metab Dispos. 2023。30:608612 2. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 他莫昔芬 DDI：背景和研究目的 ? 背景：與他莫昔芬聯(lián)合給藥可能減少 palbociclib暴露量 – 他莫昔芬及其主要活性代謝物在體內(nèi)誘導(dǎo) CYP3A 1 – CYP3A是 palbociclib的主要氧化代謝途徑 2 ? 一項(xiàng)在健康男性中進(jìn)行的交叉研究，研究了他莫昔芬對 palbociclib藥代動力學(xué)潛在的藥物相互作用的影響 （ NCT01821066） ? 目的 – 評估單次單獨(dú)口服 125 mg palbociclib及他莫昔 芬 穩(wěn)態(tài)下聯(lián)用的相對暴露量 – 確定 III期 PENELOPEB研究中與他莫昔芬聯(lián)合給藥時(shí)適當(dāng)?shù)?palbociclib劑量 – 評估聯(lián)合用藥的安全性和耐受性 28 他莫昔芬 DDI：方法 ? 開放標(biāo)簽的、兩階段、固定順序的交叉研究，研究多次口服他莫昔芬對palbociclib 藥代動力學(xué)的影響 ? 入組人群 ： 25名健康男性志愿者，年齡 2154周歲（平均年齡 ）；其中黑人 13名，白人 8名，其他人種 4名 ? 研究步驟 – 階段 1（第 1天）：單次口服 palbociclib 125 mg – 階段 2： 27天他莫昔芬療程，第 22天單次口服 palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 29 他莫昔芬 DDI: 比較 Palbociclib單獨(dú)給藥和聯(lián)合給藥的藥代動力學(xué) Palbociclib血漿藥代動力學(xué)統(tǒng)計(jì)總結(jié) Palbociclib 藥代動力學(xué)參數(shù) Palbociclib 125 mg + 他莫昔芬， 校正后幾何平均數(shù)（測試） Palbociclib 125 mg單用， 校正后幾何平均數(shù) （參考） 校正后平均值測試 /參考比率 （ 90% CI） , % AUCinf, ng?h/mL 12