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palbociclib研發(fā)歷程-免費(fèi)閱讀

  

【正文】 23( Suppl 2) :ii43 ( Abstract 100O) WT, 野生型 70 PALOMA 1/TRIO 18: 基線特征 隊(duì)列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊(duì)列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴 CCDN1 擴(kuò)增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。11( 5) :R77 MCF7 MB453 T47D EFM19 敏感 ( a) 總 pRB ( b) 磷酸化 RB( Ser 780) 時(shí)間 0 30? 60? 48h 24h 12h 0 30? 60? 48h 24h 12h 64 敏感和耐藥細(xì)胞系分化表達(dá)的基因 ? 敏感細(xì)胞系中 RB和周期蛋白 D表達(dá)較高,而 CDKN2A ( p16) 表達(dá)較低 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。 Chicago, Illinois, USA ? 推薦 II期劑量 – 基于按 125 mg palbociclib給藥的第 1周期中,有 1例患者發(fā)生 3級(jí) LFT異常,所有 3例患者均發(fā)生 34級(jí)中性粒細(xì)胞減少,因此推薦 palbociclib劑量為: 100 mg – 紫杉醇:每周 80 mg/m2 和每周紫杉醇 80 mg/m2聯(lián)合給藥的 palbociclib劑量水平 LFT = 肝功能測(cè)試異常 Gr = 級(jí) NTP = 中性粒細(xì)胞減少 –1 25 mg 1 50 mg 2 75 mg 3 100 mg 4 125 mg 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts C1中 1 DLT: LFT 2 Gr 3 NTP 1 Gr 4 NTP 55 紫杉醇和 Palbociclib 交替治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌:初步療效 按受體亞型分類(lèi)的 RECIST緩解率 Clark AS, et al. Presented at ASCO 2023。11:2756–61 反應(yīng) 無(wú)反應(yīng) 移植瘤 樣本 46 Palbociclib單藥治療對(duì) CDK4/6依賴(lài)性小鼠乳腺癌模型具有抗腫瘤活性作用 Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2023。8:2127–33 3. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995。18:568–76 a1周期后發(fā)生 1例 5級(jí)事件(心跳驟停),認(rèn)為與研究藥物無(wú)關(guān) n 第 1周期 第 1周期后 a 不良事件 3級(jí) 4級(jí) 3級(jí) 4級(jí) 血液學(xué) 中性粒細(xì)胞減少癥 6 2 5 0 貧血 0 1 3 0 白細(xì)胞減少癥 4 0 1 0 非血液學(xué) 疲乏 2 0 1 0 惡心 2 0 0 0 腹痛 2 0 0 0 吞咽困難 1 0 0 0 發(fā)育遲滯 1 0 0 0 頸部疼痛 1 0 0 0 周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變 1 0 0 0 呼吸困難 1 0 1 0 低鈉血癥 0 0 1 0 髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 0 0 1 0 消化道出血 0 0 1 0 血尿酸增高 0 0 0 1 胸腔積液 0 0 1 0 37 A5481001研究: 3/1方案和 2/1方案延長(zhǎng)的 SD比較 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 San Diego, California, USA 對(duì)晚期實(shí)體瘤治療劑量探索的 I期研究 Back NCT00141297 32 A5481001研究:口服 Palbociclib治療晚期腫瘤的兩種給藥方案評(píng)估 ? Palbociclib治療 RB+實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤的首個(gè)人體 I期劑量發(fā)現(xiàn)的開(kāi)放標(biāo)簽的非比較性研究 ? 主要終點(diǎn): 以兩種治療方案給 palbociclib的安全性特征 a : – 3/1方案: 4周給藥周期; palbociclib 每日一次, X21天,停藥 7天 1 – 2/1方案: 3周給藥周期; palbociclib 每日一次, X14天,停藥 7天 2 ? 次要終點(diǎn): – 口服 palbociclib的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué) – 初步抗腫瘤活性 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 ; 92%為白人 ? 每例受試者在 2個(gè)順序交叉階段接受 2種治療 – 治療 A = 僅 2 mg口服口服咪達(dá)唑侖 – 治療 B = 125 mg口服 palbociclib,每天一次,第 7天給 2 mg口服咪達(dá)唑侖 ? 終點(diǎn) – 咪達(dá)唑侖和 palbociclib間藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 ? 如校正后 AUCinf 和 Cmax 的幾何平均值的 90%CI均落在 80%–125%范圍內(nèi),則得出結(jié)論認(rèn)為缺乏相互作用 – 安全性 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。11:112 4. Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。103:1916?24 8. Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2023。8:193?204 2. Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2023。 2023:1?41 3. Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2023。 8 Palbociclib誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老狀態(tài)可導(dǎo)致生長(zhǎng)抑制 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。 NFκB, 激活 B細(xì)胞 κ輕鏈增強(qiáng)子核因子 。16:36–43 Shapiro GI. J Clin Oncol 2023。18:C19–24 AR,雄激素受體 。 STAT,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活因子 RB RB 基因轉(zhuǎn)錄 G2 S M G1 G0 P P P P 失活 激活的腫瘤抑制基因 E2F E2F R CDK4/6 周期蛋白 D Pl3K/Akt STATs MAPKs ( ER/PR/AR) Wnt/βcatenin NFκB p16 p21 p53 6 Palbociclib延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng) 抑制 此作用僅部分或緩慢可逆 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。75:569?78 3. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。373:20919 三項(xiàng) II期和一項(xiàng) III期試驗(yàn)中患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率 發(fā) 生率 : 頻 繁 13 嚴(yán) 重程度 : 3級(jí) 常 見(jiàn) ,4級(jí) 不常 見(jiàn) 13 最 嚴(yán) 重 時(shí) 期 : 第 34周 1,3 持 續(xù)時(shí)間 : 7天 發(fā)熱 性中性粒 細(xì) 胞減少 : 罕 見(jiàn) (%)3 至未 見(jiàn) 1;PALOMA 3試驗(yàn) 中, palbociclib + 氟 維 司群患者 組 的 發(fā) 生率 (%)與安慰 劑 +氟 維司群 組發(fā) 生率 (%)相同 4 感染 : PALOMA 1中未 報(bào) 告白 細(xì) 胞減少癥相關(guān)感染; 2 PALOMA 3中, palbociclib + 氟 維 司群患者 組 感染的 發(fā) 生率高于安慰 劑 +氟 維 司群 組 ,但其 嚴(yán) 重程度多 為 1或 2級(jí) 4 可逆性 : 劑 量減少、中斷和延 遲給藥時(shí) 快速可逆 1 *全因事件:接受 palbociclib和來(lái)曲唑的患者 ?因果事件未指定 ?。90:190?9 5. Pettengell R, et al. Support Care Cancer. 2023。12:801?17 PIN: Palbociclib誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥 1,2 CIN:化療誘發(fā)的白細(xì)胞減少癥 24 機(jī)制 細(xì)胞周期停滯,但增殖的中性粒細(xì)胞前體保留 增殖的中性粒細(xì)胞前體發(fā)生 DNA損傷和凋亡 可逆性 迅速恢復(fù) 延遲恢復(fù) 不分裂細(xì)胞 分裂細(xì)胞 干細(xì)胞 多能祖細(xì)胞 普通 髓系 祖細(xì)胞 粒 巨細(xì)胞 祖細(xì)胞 髓母細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞 中幼粒細(xì)胞 晚幼粒細(xì)胞 中性粒細(xì)胞 受藥物治療影響的細(xì)胞 16 NN ONNHONNNH2+SOOOO HCDK4/6抑制劑 Palbociclib概述 ? 具有口服活性的 CDK4和 CDK6激酶選擇性抑制劑 1,2 ? 通過(guò)阻滯細(xì)胞周期從 G1到 S期的進(jìn)程,從而抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞 DNA合成 1 1. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。3:1427–38 IC50, 50%抑制濃度 CDK ( 細(xì)胞周期蛋白組成 ) IC50 ( 181。 San Diego, California, USA 他莫昔芬 DDI:背景和研究目的 ? 背景:與他莫昔芬聯(lián)合給藥可能減少 palbociclib暴露量 – 他莫昔芬及其主要活性代謝物在體內(nèi)誘導(dǎo) CYP3A 1 – CYP3A是 palbociclib的主要氧化代謝途徑 2 ? 一項(xiàng)在健康男性中進(jìn)行的交叉研究,研究了他莫昔芬對(duì) palbociclib藥代動(dòng)力學(xué)潛在的藥物相互作用的影響 ( NCT01821066) ? 目的 – 評(píng)估單次單獨(dú)口服 125 mg palbociclib及他莫昔 芬 穩(wěn)態(tài)下聯(lián)用的相對(duì)暴露量 – 確定 III期 PENELOPEB研究中與他莫昔芬聯(lián)合給藥時(shí)適當(dāng)?shù)?palbociclib劑量 – 評(píng)估聯(lián)合用藥的安全性和耐受性 28 他莫昔芬 DDI:方法 ? 開(kāi)放標(biāo)簽的、兩階段、固定順序的交叉研究,研究多次口服他莫昔芬對(duì)palbociclib 藥代動(dòng)力學(xué)的影響 ? 入組人群 : 25名健康男性志愿者,年齡 2154周歲(平均年齡 );其中黑人 13名,白人 8名,其他人種 4名 ? 研究步驟 – 階段 1(第 1天):?jiǎn)未慰诜?palbociclib 125 mg – 階段 2: 27天他莫昔芬療程,第 22天單次口服 palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。360:423–4 不良事件,不良事件; PR,部分緩解; SD,疾病穩(wěn)定; Tmax,達(dá)峰時(shí)間 34 A5481001研究: 2/1方案; ≥5%患者出現(xiàn)的給藥相關(guān)性非血液學(xué)不良事件( N=33) Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 EFM19 CIm=177。 抗雌激素藥物處理 7天后的 T47D細(xì)胞 SAβGal 活性 在停藥后,與分別單獨(dú)用藥相比,palbociclib和抗雌激素藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)T47D乳腺癌細(xì)胞 DNA合成的抑制作用仍然明顯較大 在 palbociclib、氟維司群或二者均停用后第 11天 DNA復(fù)制情況 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ClickIT Edu百分比強(qiáng)度 (相對(duì)對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)化) P * * DMSO 100 nM Palbo 10 nM Ful 100 nM Palbo 10 nM Ful 50 Palbociclib+來(lái)曲唑在 ER+乳腺癌 PDX模型中的抗腫瘤活性 Palbociclib + 來(lái)曲唑聯(lián)用與兩者單用時(shí) SAβGal的活性對(duì)比 Palbociclib或來(lái)曲唑處理的 HBCx34腫瘤第 13天時(shí) Ki67染色 ? 體內(nèi)的關(guān)于 Palbociclib+來(lái)曲唑 在 ER+ BC PDX模型中的數(shù)據(jù)與體外發(fā)現(xiàn)相一致 – 細(xì)胞周期信號(hào)抑制有交匯 – 與單用 palbociclib或來(lái)曲唑相比, SAβGal活性增強(qiáng) – 腫瘤生長(zhǎng)抑制增強(qiáng) Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA S248。16:2535 1:1 ? 在 12個(gè)國(guó)家、 50個(gè)中心進(jìn)行的隨機(jī)、
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