【正文】 23（ Suppl 2） :ii43 （ Abstract 100O） WT, 野生型 70 PALOMA 1/TRIO 18: 基線特征 隊列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴 CCDN1 擴增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。11（ 5） :R77 MCF7 MB453 T47D EFM19 敏感 （ a） 總 pRB （ b） 磷酸化 RB（ Ser 780） 時間 0 30? 60? 48h 24h 12h 0 30? 60? 48h 24h 12h 64 敏感和耐藥細胞系分化表達的基因 ? 敏感細胞系中 RB和周期蛋白 D表達較高，而 CDKN2A （ p16） 表達較低 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。 Chicago, Illinois, USA ? 推薦 II期劑量 – 基于按 125 mg palbociclib給藥的第 1周期中，有 1例患者發(fā)生 3級 LFT異常，所有 3例患者均發(fā)生 34級中性粒細胞減少，因此推薦 palbociclib劑量為： 100 mg – 紫杉醇：每周 80 mg/m2 和每周紫杉醇 80 mg/m2聯合給藥的 palbociclib劑量水平 LFT = 肝功能測試異常 Gr = 級 NTP = 中性粒細胞減少 –1 25 mg 1 50 mg 2 75 mg 3 100 mg 4 125 mg 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts C1中 1 DLT: LFT 2 Gr 3 NTP 1 Gr 4 NTP 55 紫杉醇和 Palbociclib 交替治療轉移性乳腺癌：初步療效 按受體亞型分類的 RECIST緩解率 Clark AS, et al. Presented at ASCO 2023。11:2756–61 反應 無反應 移植瘤 樣本 46 Palbociclib單藥治療對 CDK4/6依賴性小鼠乳腺癌模型具有抗腫瘤活性作用 Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2023。8:2127–33 3. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995。18:568–76 a1周期后發(fā)生 1例 5級事件（心跳驟停），認為與研究藥物無關 n 第 1周期 第 1周期后 a 不良事件 3級 4級 3級 4級 血液學 中性粒細胞減少癥 6 2 5 0 貧血 0 1 3 0 白細胞減少癥 4 0 1 0 非血液學 疲乏 2 0 1 0 惡心 2 0 0 0 腹痛 2 0 0 0 吞咽困難 1 0 0 0 發(fā)育遲滯 1 0 0 0 頸部疼痛 1 0 0 0 周圍感覺神經病變 1 0 0 0 呼吸困難 1 0 1 0 低鈉血癥 0 0 1 0 髖關節(jié)置換術 0 0 1 0 消化道出血 0 0 1 0 血尿酸增高 0 0 0 1 胸腔積液 0 0 1 0 37 A5481001研究： 3/1方案和 2/1方案延長的 SD比較 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 San Diego, California, USA 對晚期實體瘤治療劑量探索的 I期研究 Back NCT00141297 32 A5481001研究：口服 Palbociclib治療晚期腫瘤的兩種給藥方案評估 ? Palbociclib治療 RB+實體瘤和非霍奇金淋巴瘤的首個人體 I期劑量發(fā)現的開放標簽的非比較性研究 ? 主要終點： 以兩種治療方案給 palbociclib的安全性特征 a ： – 3/1方案： 4周給藥周期； palbociclib 每日一次， X21天，停藥 7天 1 – 2/1方案： 3周給藥周期； palbociclib 每日一次， X14天，停藥 7天 2 ? 次要終點： – 口服 palbociclib的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥代動力學 – 初步抗腫瘤活性 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。 ； 92%為白人 ? 每例受試者在 2個順序交叉階段接受 2種治療 – 治療 A = 僅 2 mg口服口服咪達唑侖 – 治療 B = 125 mg口服 palbociclib，每天一次，第 7天給 2 mg口服咪達唑侖 ? 終點 – 咪達唑侖和 palbociclib間藥代動力學相互作用 ? 如校正后 AUCinf 和 Cmax 的幾何平均值的 90%CI均落在 80%–125%范圍內，則得出結論認為缺乏相互作用 – 安全性 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。11:112 4. Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。103:1916?24 8. Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2023。8:193?204 2. Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2023。 2023:1?41 3. Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2023。 8 Palbociclib誘導的腫瘤細胞衰老狀態(tài)可導致生長抑制 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。 NFκB, 激活 B細胞 κ輕鏈增強子核因子 。16:36–43 Shapiro GI. J Clin Oncol 2023。18:C19–24 AR,雄激素受體 。 STAT,信號轉導子與轉錄激活因子 RB RB 基因轉錄 G2 S M G1 G0 P P P P 失活 激活的腫瘤抑制基因 E2F E2F R CDK4/6 周期蛋白 D Pl3K/Akt STATs MAPKs （ ER/PR/AR） Wnt/βcatenin NFκB p16 p21 p53 6 Palbociclib延長腫瘤細胞的生長 抑制 此作用僅部分或緩慢可逆 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。75:569?78 3. Kumar S, Fillippi MD. In Gabrilovich D, ed. The Neutrophils. 3rd ed. London: Imperial College Press。373:20919 三項 II期和一項 III期試驗中患者中性粒細胞減少的發(fā)生率 發(fā) 生率 : 頻 繁 13 嚴 重程度 : 3級 常 見 ，4級 不常 見 13 最 嚴 重 時 期 : 第 34周 1,3 持 續(xù)時間 : 7天 發(fā)熱 性中性粒 細 胞減少 : 罕 見 （%）3 至未 見 1；PALOMA 3試驗 中， palbociclib + 氟 維 司群患者 組 的 發(fā) 生率 （%）與安慰 劑 +氟 維司群 組發(fā) 生率 （%）相同 4 感染 : PALOMA 1中未 報 告白 細 胞減少癥相關感染； 2 PALOMA 3中， palbociclib + 氟 維 司群患者 組 感染的 發(fā) 生率高于安慰 劑 +氟 維 司群 組 ，但其 嚴 重程度多 為 1或 2級 4 可逆性 : 劑 量減少、中斷和延 遲給藥時 快速可逆 1 *全因事件：接受 palbociclib和來曲唑的患者 ?因果事件未指定 ?。90:190?9 5. Pettengell R, et al. Support Care Cancer. 2023。12:801?17 PIN： Palbociclib誘發(fā)的白細胞減少癥 1,2 CIN：化療誘發(fā)的白細胞減少癥 24 機制 細胞周期停滯，但增殖的中性粒細胞前體保留 增殖的中性粒細胞前體發(fā)生 DNA損傷和凋亡 可逆性 迅速恢復 延遲恢復 不分裂細胞 分裂細胞 干細胞 多能祖細胞 普通 髓系 祖細胞 粒 巨細胞 祖細胞 髓母細胞 早幼粒細胞 中幼粒細胞 晚幼粒細胞 中性粒細胞 受藥物治療影響的細胞 16 NN ONNHONNNH2+SOOOO HCDK4/6抑制劑 Palbociclib概述 ? 具有口服活性的 CDK4和 CDK6激酶選擇性抑制劑 1,2 ? 通過阻滯細胞周期從 G1到 S期的進程，從而抑制細胞增殖和細胞 DNA合成 1 1. Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。3:1427–38 IC50, 50%抑制濃度 CDK （ 細胞周期蛋白組成 ） IC50 （ 181。 San Diego, California, USA 他莫昔芬 DDI：背景和研究目的 ? 背景：與他莫昔芬聯合給藥可能減少 palbociclib暴露量 – 他莫昔芬及其主要活性代謝物在體內誘導 CYP3A 1 – CYP3A是 palbociclib的主要氧化代謝途徑 2 ? 一項在健康男性中進行的交叉研究，研究了他莫昔芬對 palbociclib藥代動力學潛在的藥物相互作用的影響 （ NCT01821066） ? 目的 – 評估單次單獨口服 125 mg palbociclib及他莫昔 芬 穩(wěn)態(tài)下聯用的相對暴露量 – 確定 III期 PENELOPEB研究中與他莫昔芬聯合給藥時適當的 palbociclib劑量 – 評估聯合用藥的安全性和耐受性 28 他莫昔芬 DDI：方法 ? 開放標簽的、兩階段、固定順序的交叉研究，研究多次口服他莫昔芬對palbociclib 藥代動力學的影響 ? 入組人群 ： 25名健康男性志愿者，年齡 2154周歲（平均年齡 ）；其中黑人 13名，白人 8名，其他人種 4名 ? 研究步驟 – 階段 1（第 1天）：單次口服 palbociclib 125 mg – 階段 2： 27天他莫昔芬療程，第 22天單次口服 palbociclib 125 mg Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。360:423–4 不良事件，不良事件； PR，部分緩解； SD，疾病穩(wěn)定； Tmax，達峰時間 34 A5481001研究： 2/1方案； ≥5%患者出現的給藥相關性非血液學不良事件（ N=33） Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。18:568–76 2. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。 EFM19 CIm=177。 抗雌激素藥物處理 7天后的 T47D細胞 SAβGal 活性 在停藥后，與分別單獨用藥相比，palbociclib和抗雌激素藥聯合應用對T47D乳腺癌細胞 DNA合成的抑制作用仍然明顯較大 在 palbociclib、氟維司群或二者均停用后第 11天 DNA復制情況 160 140 120 100 80 60 40 20 0 ClickIT Edu百分比強度 （相對對照標準化） P * * DMSO 100 nM Palbo 10 nM Ful 100 nM Palbo 10 nM Ful 50 Palbociclib+來曲唑在 ER+乳腺癌 PDX模型中的抗腫瘤活性 Palbociclib + 來曲唑聯用與兩者單用時 SAβGal的活性對比 Palbociclib或來曲唑處理的 HBCx34腫瘤第 13天時 Ki67染色 ? 體內的關于 Palbociclib+來曲唑 在 ER+ BC PDX模型中的數據與體外發(fā)現相一致 – 細胞周期信號抑制有交匯 – 與單用 palbociclib或來曲唑相比， SAβGal活性增強 – 腫瘤生長抑制增強 Lee NV, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA S248。16:2535 1:1 ? 在 12個國家、 50個中心進行的隨機、