【正文】 轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活因子 RB RB 基因轉(zhuǎn)錄 G2 S M G1 G0 P P P P 失活 激活的腫瘤抑制基因 E2F E2F R CDK4/6 周期蛋白 D Pl3K/Akt STATs MAPKs （ ER/PR/AR） Wnt/βcatenin NFκB p16 p21 p53 6 Palbociclib延長腫瘤細(xì)胞的生長 抑制 此作用僅部分或緩慢可逆 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。 PI3K,磷脂酰肌醇 3激酶 。18:C19–24 AR,雄激素受體 。24:1770–83 CDK,細(xì)胞周期蛋白依賴激酶 。16:36–43 Shapiro GI. J Clin Oncol 2023。 S, 合成期 M G1 G2 S CDK4/6 周期蛋白 D1/D2/D3 CDK2 周期蛋白 A CDK2 周期蛋白 E CDK1 周期蛋白 A CDK1 周期蛋白 B 5 G1/S的關(guān)鍵調(diào)控點 Lange CA, Yee D. Endocr Relat Cancer 2023。 NFκB, 激活 B細(xì)胞 κ輕鏈增強子核因子 。 RB,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 。 8 Palbociclib誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞衰老狀態(tài)可導(dǎo)致生長抑制 1. Sacaan A, Hu W. Pfizer data on file. 2023 2. Dean JL, et al. Oncogene. 2023。129:1081?95 2. Klausen P, et al. J Leukoc Biol. 2023。 2023:1?41 3. Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst. 2023。16:2535 3. DeMichele A, et al. ASCO 2023 （ Abstract 2547） 4. Turner N, et al. N Engl J Med 2023。8:193?204 2. Shao L, et al. Transl Cancer Res. 2023。17:507?14 4. Lyman GH, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2023。103:1916?24 8. Freifeld AG, et al. Clin Infect Dis. 2023。8:193?204 4. Curtin NJ. Nat Rev Cancer. 2023。11:112 4. Van Arsdale T, et al. Clin Cancer Res 2023。87:129–33 生長因子 G0 G1 S G2 M p16 （ INK4a） p27 （ Kip1） 周期蛋白 A 周期蛋白 E 周期蛋白 B CDK2 周期蛋白 D CDK2 CDK4 CDK1 palbociclib靶標(biāo) Palbociclib通過選擇性抑制 CDK4/6將細(xì)胞停滯在 G1期 19 Palbociclib選擇性抑制 CDK4和 CDK6 Fry DW, et al. Mol Cancer Ther 2023。 ； 92%為白人 ? 每例受試者在 2個順序交叉階段接受 2種治療 – 治療 A = 僅 2 mg口服口服咪達唑侖 – 治療 B = 125 mg口服 palbociclib，每天一次，第 7天給 2 mg口服咪達唑侖 ? 終點 – 咪達唑侖和 palbociclib間藥代動力學(xué)相互作用 ? 如校正后 AUCinf 和 Cmax 的幾何平均值的 90%CI均落在 80%–125%范圍內(nèi)，則得出結(jié)論認(rèn)為缺乏相互作用 – 安全性 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。30:608612 2. Data on File. Pfizer Inc, New York, NY. 2023 Hoffman JT, et al. Presented at AACR 2023。 San Diego, California, USA 對晚期實體瘤治療劑量探索的 I期研究 Back NCT00141297 32 A5481001研究：口服 Palbociclib治療晚期腫瘤的兩種給藥方案評估 ? Palbociclib治療 RB+實體瘤和非霍奇金淋巴瘤的首個人體 I期劑量發(fā)現(xiàn)的開放標(biāo)簽的非比較性研究 ? 主要終點： 以兩種治療方案給 palbociclib的安全性特征 a ： – 3/1方案： 4周給藥周期； palbociclib 每日一次， X21天，停藥 7天 1 – 2/1方案： 3周給藥周期； palbociclib 每日一次， X14天，停藥 7天 2 ? 次要終點： – 口服 palbociclib的單劑量和穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué) – 初步抗腫瘤活性 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。104:1862–8 2. Vaughn DJ, et al. N Engl J Med 2023。18:568–76 a1周期后發(fā)生 1例 5級事件（心跳驟停），認(rèn)為與研究藥物無關(guān) n 第 1周期 第 1周期后 a 不良事件 3級 4級 3級 4級 血液學(xué) 中性粒細(xì)胞減少癥 6 2 5 0 貧血 0 1 3 0 白細(xì)胞減少癥 4 0 1 0 非血液學(xué) 疲乏 2 0 1 0 惡心 2 0 0 0 腹痛 2 0 0 0 吞咽困難 1 0 0 0 發(fā)育遲滯 1 0 0 0 頸部疼痛 1 0 0 0 周圍感覺神經(jīng)病變 1 0 0 0 呼吸困難 1 0 1 0 低鈉血癥 0 0 1 0 髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 0 0 1 0 消化道出血 0 0 1 0 血尿酸增高 0 0 0 1 胸腔積液 0 0 1 0 37 A5481001研究： 3/1方案和 2/1方案延長的 SD比較 1. Schwartz GK, et al. Br J Cancer 2023。18:568–76 不良事件 2/1 方案 1 （ n=33） 3/1 方案 2 （ n=41） DLTs, n （ %） 6 (18) ，200?225mg 每日一次 5 (12) ， 75?150 mg 每日一次 第 1周期內(nèi)最常見非血液學(xué) 不良事件， % 疲乏 33 34 惡心 30 24 腹瀉 18 未報告 便秘 12 17 皮疹 12 未報告 嘔吐 6 20 血液學(xué)不良事件， % 3/4級，所有周期 3級，第 1周期后 淋巴細(xì)胞減少 36 ? 中性粒細(xì)胞減少 24 12 白細(xì)胞減少 21 2 血小板減少 9 ? 貧血 3 7 39 A5481001結(jié)論： 3/1 方案較 2/1方案更能延長 SD，但兩者均耐受良好 1. Flaherty KT, et al. Clin Cancer Res 2023。8:2127–33 3. Dickson C, et al. Cancer Lett 1995。11:R77 他莫昔芬 Palbociclib 100 80 60 40 20 0 抑制（%） 濃度 nM 他莫昔芬 Palbociclib 濃度 nM 他莫昔芬 Palbociclib 抑制（%） 濃度 nM MCF7 CIm=177。11:2756–61 反應(yīng) 無反應(yīng) 移植瘤 樣本 46 Palbociclib單藥治療對 CDK4/6依賴性小鼠乳腺癌模型具有抗腫瘤活性作用 Roberts PJ, et al. J Natl Cancer Inst 2023。 San Diego, California, USA Palbociclib增強多種 ER+乳腺癌模型中衰老表型（表現(xiàn)為 SAβGal 活性和 IL6分泌），并增強抗雌激素的效應(yīng) Palbociclib 177。 Chicago, Illinois, USA ? 推薦 II期劑量 – 基于按 125 mg palbociclib給藥的第 1周期中，有 1例患者發(fā)生 3級 LFT異常，所有 3例患者均發(fā)生 34級中性粒細(xì)胞減少，因此推薦 palbociclib劑量為： 100 mg – 紫杉醇：每周 80 mg/m2 和每周紫杉醇 80 mg/m2聯(lián)合給藥的 palbociclib劑量水平 LFT = 肝功能測試異常 Gr = 級 NTP = 中性粒細(xì)胞減少 –1 25 mg 1 50 mg 2 75 mg 3 100 mg 4 125 mg 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts 0 DLT 3 pts C1中 1 DLT: LFT 2 Gr 3 NTP 1 Gr 4 NTP 55 紫杉醇和 Palbociclib 交替治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：初步療效 按受體亞型分類的 RECIST緩解率 Clark AS, et al. Presented at ASCO 2023。 San Diego, California, USA 去磷酸化 D CDK4/6 Tp16INK4a 過磷酸化 使 RB失活，推進細(xì)胞周期 61 抑制 ER+乳腺癌的細(xì)胞周期蛋白 DCDK4/6通路 ? 去磷酸化時， RB降低進入 S期和細(xì)胞進展所必需蛋白的表達 （ 起到“剎車”作用） ? CDK4和 6與周期蛋白 D形成復(fù)合物發(fā)揮作用，使 RB磷酸化，去除其對細(xì)胞周期進展的抑制作用 ? ER致癌信號刺激 RB磷酸化，該作用常通過周期蛋白 D擴增或 p16表達缺失（一種周期蛋白 DCDK4/6抑制劑）得以強化 – 兩者均可使周期蛋白 DCDK4/6 的活性上調(diào)或失調(diào) ? Palbociclib選擇性地抑制周期蛋白 DCDK4/6的活性 – RB中兩個殘基的磷酸化狀態(tài)是體內(nèi) palbociclib活性的重要藥代動力學(xué)的標(biāo)記 – 通過 抑制周期蛋白 DCDK4/6 活性，調(diào)控 RB介導(dǎo)的 G1限制點 ,避免人細(xì)胞 的增殖 Abraham RT, et al. Presented at AACR 2023, San Diego, California, USA RB,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白 62 曲妥珠單抗 Chemotherapy Antiestrogens 15% ER,PR, HER2– 60% ER+ 25% HER2+ Finn RS et al. Presented at AACR 2023。11（ 5） :R77 MCF7 MB453 T47D EFM19 敏感 （ a） 總 pRB （ b） 磷酸化 RB（ Ser 780） 時間 0 30? 60? 48h 24h 12h 0 30? 60? 48h 24h 12h 64 敏感和耐藥細(xì)胞系分化表達的基因 ? 敏感細(xì)胞系中 RB和周期蛋白 D表達較高，而 CDKN2A （ p16） 表達較低 Finn RS, et al. Breast Cancer Res 2023。23:421524 乳腺癌中周期 蛋白 D CDK4/6變異頻率 ? ER+乳腺癌中周期蛋白 D1 （ 11q13） 擴增 – “過度表達” – 周期蛋白 D1的非催化效應(yīng) ? CDK4擴增 /過度表達 ? RB缺失 ? 負(fù)性調(diào)節(jié)因子缺失 （ p16, p27） ? 上述因子與抗雌激素療法療效和預(yù)后的關(guān)系 ? 生長因子信號 （ 類固醇和肽 ） 和細(xì)胞周期的進程 66 PALOMA 1/TRIO 18：治療 ER+, HER2局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的乳腺癌的 II期研究設(shè)計 n=66 1:1 隊列 1 隊列 2 n=99 1:1 1:1 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2023。23（ Suppl 2） :ii43 （ Abstract 100O） WT, 野生型 70 PALOMA 1/TRIO 18: 基線特征 隊列 1: ER+/HER2? 晚期乳腺癌 隊列 2: ER+/HER2? 晚期乳腺癌伴 CCDN1 擴增和 /或 p16缺失 Finn RS, et al. Lancet Oncol 2