抗感染藥物的pkpd研究(編輯修改稿)
2025-02-10 18:10 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 MPC（ Mutant Prevention Concentration) ? 藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小 ? 實驗表明 MPC通常高于 MIC 48倍 ? 應(yīng)用 MPC值，能預(yù)測在達(dá)到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生 Joseph et and Chemotherapy, 29 服藥后時間 MIC MPC 血清或組織中藥物濃度 MSW MPC防細(xì)菌變異濃度 （ mutant prevention concentration， MPC） 抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于 MPC， 不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于 MIC， 自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。 30 10億中有 2個 10億中有 200個 10億中有 20230個 耐藥突變株的選擇性擴增 野生株 耐藥突變株 免疫功能受損 免疫 功能 健康 感染被清除 播散 爆發(fā)流行 MIC 31 野生株 耐藥突變株 在自身免疫 系統(tǒng)的幫助下 感染被清除 X 感染被清除 MPC 耐藥突變株的選擇性擴增 32 莫西沙星 400mg血清濃度與 MPC 的關(guān)系 （對于肺炎鏈球菌） Wise R. Clin Drug Invest. 1999。17:365387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2023。45:433438. Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2023。47:440441. 0123451 6 12 18 24MIC90 = mg/L MPC90 = 2 mg/L 時間（ h） 血清濃度（mg/L） 33 關(guān)閉、縮小和避開“突變選擇菌” ?新藥 ?調(diào)整劑量和方案 ?聯(lián)合用藥 34 三、抗菌藥物 PK/PD研究基本理論 抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù) MIC、MBC、 FIC、 Kcs、 PAE等為指導(dǎo)。 然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。 抗菌藥物 PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一 。 35 PK/PD模型中各部分的關(guān)系 效應(yīng)濃度PD濃度→效應(yīng)濃度時間PK劑量→濃度 時間效應(yīng)時間P K/P D劑量→效應(yīng) 時間36 PK / PD parameters ‘ｈｏｕｒ （μg/mL） Cmax MIC Time above MIC Cmax / MIC AUC / MIC AUC BC 37 抗生素藥代學(xué) /藥效學(xué)關(guān)系分類 ? 根據(jù)抗菌藥物抗菌作用與血藥濃度或作用時間的相關(guān)性，大致可將其分為三類： ? 濃度依賴性 ：抗生素殺菌作用與臨床效果與藥物濃度相關(guān) 。 ? 時間依賴性 ：抗生素的殺菌作用隨抗生素作用時間增加而增加。 ? 與時間有關(guān)但半衰期或 PAE較長 ： ? 此種分類也為不同藥物依據(jù) PK/PD參數(shù)設(shè)計給藥方案提供重要依據(jù)。 38 濃度依賴性藥物 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素 B等。 其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。 可以通過提高 Cmax來提高臨床療效，但 Cmax不能超過最低毒性劑量 ，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。 用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有： SBA（血清殺菌活性） FBA AUC024/MIC(AUIC) Cmax/MIC等 39 SBA或 FBA 指給藥后在 18~24h內(nèi)可以殺滅 %細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與 MBC成反比，是反映 PK/PD的綜合參數(shù)。 研究表明 ,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值 SBA應(yīng)大于 8，臨床治療方有效。 FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。 王睿主編，臨床抗菌治療手冊 .第一版 .人民軍醫(yī)出版社， 1994； 7982 Lorian V. Antibiotics in Laboratory Medicine. 4th edit,Williams Wilkins 40 癌癥合并革蘭陰性桿菌感染的菌血癥患者的峰時 SB A與臨床療效間的關(guān)系0%20%40%60%80%100%SBA 1 ： 8 SBA ≥ 1 ： 8臨床治愈率SBA 1 ： 8SBA ≥ 1 ： 841 SBA臨床意義 ?比藥敏實驗及藥動學(xué)數(shù)據(jù)的測定更能確切地反映抗菌藥物的治療效果； ?可以反映藥物在患者血清中的真實殺菌水平； ?可用健康受試者的 SBA來評價新藥及聯(lián)合用藥的療效； ?有助于判斷給藥劑量與間隔是否合理； 42 AUIC 指給藥 24h內(nèi)的 AUC與 MIC比值 氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對 G桿菌的 AUIC應(yīng)至少 125 SIT 1 h ， 對 G+球菌則為 30 SIT1h。 (SIT： serum inhibitory titre) 應(yīng)注意 AUC與 MIC
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