新制劑與仿制藥品的生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與要求-顧景凱111121(編輯修改稿)
2025-02-10 17:04 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 效性試驗(yàn) 216。產(chǎn)生局部療效制劑 一般應(yīng)進(jìn)行動(dòng)物局部刺激性和 /或過(guò)敏性試驗(yàn)研究 概 述37l2023年 3月 FDA發(fā)布局部作用的鼻腔氣霧劑和噴霧劑生物利用度及生物等效性研究的工業(yè)指導(dǎo)原則（草案 ）38216。BE研究：推薦以體外試驗(yàn)來(lái)證明與已上市藥品等效局部作用的鼻腔氣霧劑和噴霧劑的等效性評(píng)價(jià)（ FDA標(biāo)準(zhǔn)）鼻腔吸入用溶液劑39216。若可以進(jìn)行藥物 /藥物成分血藥濃度檢測(cè)BE評(píng)價(jià)包括 體外試驗(yàn)、驗(yàn)證局部作用的臨床試驗(yàn)、以藥代動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行的 BE實(shí)驗(yàn) 216。若無(wú)法檢測(cè)藥物 /藥物成分的血藥濃度BE評(píng)價(jià) 包括 體外試驗(yàn)、驗(yàn)證局部作用的臨床試驗(yàn)、以藥效學(xué)方法或驗(yàn)證全身作用的臨床試驗(yàn)方法進(jìn)行的 BE實(shí)驗(yàn) 局部作用的鼻腔氣霧劑和噴霧劑的等效性評(píng)價(jià)（ FDA標(biāo)準(zhǔn)）鼻腔吸入用混懸劑40216。參考 FDA 要求，結(jié)合我國(guó)目前藥品研發(fā)現(xiàn)狀、法規(guī)要求及技術(shù)評(píng)價(jià)等因素綜合考慮 216。如 吸入用混懸劑 僅進(jìn)行體外試驗(yàn)證尚不能充分證明與已上市品種的生物等效，則還需進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn) BE/臨床研究來(lái)證實(shí)其與已上市藥品生物等效SFDA規(guī)定局部起作用的鼻腔吸入用混懸劑41噻托溴銨噴霧劑216。噻托溴銨噴霧劑216。地塞米松216?？蓽y(cè)定血藥濃度的 LOQ為 tiotropium舉例42第三部分 仿制藥的等效性試驗(yàn)具有特殊性質(zhì)的仿制藥等效性試驗(yàn)的特殊設(shè)計(jì)FDA有關(guān)特殊藥物的指導(dǎo)原則特殊藥物開(kāi)展等效性試驗(yàn)的參考性原則簡(jiǎn)介特殊藥物等效性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則發(fā)布于 2023年 5月草案“推薦 ”4546半衰期長(zhǎng)的藥物平行還是交叉？SFDA雙處理、雙周期，兩序列的交叉設(shè)計(jì)清洗期一般不應(yīng)短于 7個(gè)消除半衰期但有些藥物或其活性代謝物半衰期很長(zhǎng)，平行組設(shè)計(jì)進(jìn)行，樣本量增加48FDA首選：非重復(fù)、單次劑量的交叉試驗(yàn)不滿足首選：平行設(shè)計(jì)采血時(shí)間點(diǎn)足夠長(zhǎng)，使藥物能穿過(guò)胃腸道、完成吸收過(guò)程對(duì)于分布和消除中個(gè)體差異小的藥物： AUC072hr對(duì)于分布和消除中個(gè)體差異大的藥物：“截短 ”AUC需謹(jǐn)慎（提供證據(jù)）49FDA有關(guān)度他雄胺等效性試驗(yàn)的規(guī)定216。 Note: As an option, due to the relatively long halflife, the firm may wish to conduct these studies using a parallel design. As an additional option for either the crossover or parallel design, the firm may wish to truncate the AUC at 72 hours. —— Draft Guidance on Dutasteride 舉例Dutasteride 50阿侖膦酸鈉 —— 平行的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)l第三代二膦酸鹽類骨 吸收抑制劑l臨床應(yīng)用：絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥惡性高鈣血癥 變形性骨炎 男性骨質(zhì)疏松癥l消除半衰期超過(guò) 10年舉例阿侖膦酸鈉的釋放速率曲線Alendronate51測(cè)試：血還是尿？生物樣本的選擇SFDA生物樣本（如全血、血漿、血清或尿液）反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng)態(tài)過(guò)程原形或活性代謝物主要由尿排泄（大于給藥劑量的 70%），可以考慮尿藥法測(cè)定不能反映藥物吸收速度，誤差因素較多，一般不提倡采用53阿侖膦酸鈉 —— 測(cè)定尿藥濃度l 在人體中到達(dá)血流的藥物，大約 20～ 60%最終貯存于骨中，余下部分迅速?gòu)哪蛑信判筶 給藥后 24小時(shí)內(nèi)，余留在體內(nèi)的 99%以上的阿侖膦酸鈉集聚于骨中 l 在 72小時(shí)內(nèi)大約 50%的藥物在尿中排泄 l 靜脈輸注后 6小時(shí)內(nèi)血藥濃度下降 95%以上， 12小時(shí)左右血藥濃度已檢測(cè)不到 舉例阿侖膦酸鈉的累積排泄量曲線54呋喃妥英 —— 測(cè)定尿藥濃度l硝基呋喃類抗菌藥l臨床用于急慢性尿道炎l30~40%原形藥自尿排出l有些藥品可能因?yàn)槟蛩帩舛忍投_(dá)不到治療作用舉例nitrofurantoin55
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