【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 平均溶出時(shí)間和體內(nèi)平均滯留時(shí)間或體內(nèi)平均溶出時(shí)間進(jìn)行比較。 ? 如 :a：體外平均溶出時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均溶出時(shí)間 ? B：體外平均溶出時(shí)間對(duì)體內(nèi)平均滯留時(shí)間 ? C：體外溶出速度常數(shù)對(duì)體內(nèi)吸收速度常數(shù) 為單點(diǎn)相關(guān)關(guān)系 ? 某一溶出時(shí)間點(diǎn) ,如 T50%、 T90%,和某一藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如 AUC、 Cmax或 tmax存在相關(guān)關(guān)系。可有以下三種情況 （ 1）某一特定時(shí)間點(diǎn)體外溶出量和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性。 ? (2)體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時(shí)間與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。 ? (3〉 體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性 某一特定時(shí)間點(diǎn)體外溶出量和體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性 ? 如 a:時(shí)間 t時(shí)的溶出量對(duì) AUC ? B:時(shí)間 t時(shí)的溶出量對(duì) Cmax ? C:時(shí)間 t時(shí)的溶出量對(duì)平均滯留時(shí)間 MRT 體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時(shí)間與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。 ? a :Tx%對(duì) AUC ? b :Tx%又才 Cmax ? c : Tx%對(duì) MRT 體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性 ? a:溶出速度常數(shù) kd或 K。對(duì) Cmax或 AUC ? B: MDT體外對(duì) Cmax或 AUC 影響生物利用度的因素 ? 劑型的影響 ? 藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解 ? 肝臟首過(guò)作用 ? 受試者本身變易的影響 劑型的影響 ? 同種藥物不同劑型 ,生物利用度往往不同 。同種劑型 ,由于處工藝不同 ,有時(shí)生物利用度也不同 ? 產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因 ,主要?jiǎng)┬偷男再|(zhì)與處方組成影響藥物的吸收 。 ? 這個(gè)問(wèn)題是當(dāng)前某些產(chǎn)品質(zhì)量存在的主要問(wèn)題 ,應(yīng)通過(guò)改進(jìn)劑型設(shè)計(jì)和制劑處方加以解決 。 藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解 ? 某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng) ,易受胃腸內(nèi)微生物或酶的作用而發(fā)生代謝分解 ,使生物利用度降低 。 肝臟首過(guò)作用 ? 心得安 、 利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過(guò)作用 ? 首過(guò)作用的程度 ,可以用藥物口服或靜注后得到的曲線下的面積來(lái)預(yù)測(cè) 。 受試者本身變易的影響 ? 測(cè)求生物利用度 ,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗(yàn) ,以消除受試者之間藥物清除率 (KV)的變異 。 ? 但是有時(shí)這些研究仍受到受試者本身變異的影響 ,也就是同一受試者對(duì)同次數(shù)所給藥物消除作用不完全相同 ,藥物消除變異越大 ,F或 Fr估算的標(biāo)準(zhǔn)差也越大 。 ? 為了減少個(gè)體自身差異性的影響 ,一般假設(shè)分布容積不變 ,而校正消除速度常數(shù)或半期的差別 。 這就是半衰期校正法 , ? 研究目的及內(nèi)容 ? 臨床前進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究 ,目的在于了解新藥在動(dòng)物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律及特點(diǎn) ,給臨床合理用藥提供參考 。 ? 其內(nèi)容包括藥物的 吸收 、 分布 、 排泄 、蛋白結(jié)合等 。 根據(jù)數(shù)學(xué)模型 ,求算重要的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù) 藥物在生物樣品中的分離與測(cè)定 ? 建立一個(gè)專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、靈敏的測(cè)定方法 ? (一 )專屬性 ? (二 )重現(xiàn)性 . ? (三 )靈敏度 . ? (四 )標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率 ? (五 )分離及測(cè)定 專屬性 ?必須證明所測(cè)藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物 。 重現(xiàn)性 ? 用 RSD%表示 ? 藥物加入生物樣品中反復(fù)測(cè)定的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差 ,在實(shí)際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線 (至少四個(gè)濃度 )范圍內(nèi) ,日內(nèi)變異系數(shù)爭(zhēng)取達(dá)到 5%以內(nèi) ,但不能越過(guò) 10%或 20%(ng水平 )。 . 靈敏度 ? 一般以 ng(或 ug/ml)生物樣品表示 。 ? 要求能測(cè)出 3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度 ? 或者能檢測(cè)出 Cmax的 1/10濃度 。 標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率 ? 指明藥物的化學(xué)純度 。 ? 血 、 尿 、 糞 、 膽汁及組織勻漿 等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線 ,每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在應(yīng)用濃度范圍內(nèi) ,最少包含四個(gè)藥物濃度 。并指出其相關(guān)系數(shù) 。 ? 要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同 ， 絕對(duì)回收率低于 70％ 。 分離及測(cè)定 ? ,首選先進(jìn)的 HPLC、 GC等分離方法 ,以及紫外 、 熒光 等測(cè)定方法 ? 放射性核素標(biāo)記藥物 ,在用前要進(jìn)行純度檢查 ,放化純度要 〉 95%。 定位標(biāo)記要指明標(biāo)記位置 。 盡量不用以曝射制備的非定位 3H標(biāo)記物 。 ? 法具有一定特異性 ,靈敏度高 ,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng) ,需提供證據(jù) ,說(shuō)明其特異性 。 ? 常能反映藥效學(xué)本質(zhì) ,一般特異性較差 ,最好用特異性高的方法予以對(duì)比 、 證明 ,否則要加以說(shuō)明 。 動(dòng)物選擇與注意事項(xiàng) ? 必須采用 成年 、 健康 動(dòng)物 。 常用動(dòng)物為大鼠 、 小鼠 、 兔 、 豚鼠 ,狗 等 。 ? 首選 動(dòng)物與性別 盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動(dòng)物一致 。 ? 盡量在 清醒狀態(tài) 下進(jìn)行 。 ? 動(dòng)物進(jìn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)飼養(yǎng) 3~5d再開始實(shí)驗(yàn) 。 ? 給藥途徑 要選擇擬在臨床上用的途徑 (如有特殊情況 ,要加以說(shuō)明 藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定 ? 血藥濃度 時(shí)間曲線 (藥 時(shí)曲線 ) ? 藥 時(shí)曲線與數(shù)據(jù)處理 ? 實(shí)驗(yàn)報(bào)告材料 血藥濃度 時(shí)間曲線 分布 ,先做預(yù)試 ,摸索各自范圍 , 靜脈注射 :分布相 、 平衡相和消除相 。 血管外給藥 ,吸收相 、 平衡相和消除相 。 實(shí)驗(yàn)觀察期不小于 3個(gè)半衰期 ,一般在給藥前禁食 12h。 研究口服給藥 ,不宜選用兔和反芻動(dòng)物如羊 等 。 ,盡量避免用多只動(dòng)物合并樣品 。 劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi) ， 要選擇三種劑量 藥時(shí)曲線及數(shù)據(jù)處理 ? 藥時(shí)程的數(shù)學(xué)表達(dá)式 ,并確定其參數(shù) ,對(duì)線性房室模型 ,一般要提供 : ? 靜脈注射 :T1/2(α)、 T1/2(B)、 k1 k2 KV、 Cl、 AUC... ? 血管外給藥 :Ka、 Tl/ Cl、 AUC、 V、 Cmax、Tmax… ? 非線性過(guò)程 :常以 MichaelisMenten式表達(dá) ,要提供Vm及 km值 。 ? ,可計(jì)算原料藥的 絕