生物利用度與生物等效性-文庫吧
2025-07-31 23:04 本頁面
【正文】 力學(xué)的藥物要用兩個不同劑量進(jìn)行試驗 具體方案 ? 受試者禁食 10h后 ,早晨空腹時以 200ml水將藥吞服 ,服藥后 4h時統(tǒng)一食譜的標(biāo)準(zhǔn)餐 。 ? 整個采樣時間至少 3~5個半衰期 。 如果藥物半衰期未知 ,采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰濃度的 1/10~1/20。 采樣安排 : ? 根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行 ,一個完整的口服血藥濃度一時間曲線 ,應(yīng)包括吸收相 、 平衡相與消除相 。 ? 服藥前采樣一次 ,吸收相與平衡相各采樣3次 ,消除相采樣 4~8次 ,總數(shù) 11~15次 。 ? 對個別藥物 ,若采樣次數(shù)較少 ,應(yīng)說明理由 單劑量試驗結(jié)果處理 ? 列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥濃度與時間的原始數(shù)據(jù) ,同時計算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差 ,列表并作圖 ? 計算每受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù) ,并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差 ,列表 ? AUCot用梯形法計算 。 ? T1/2=。 ? Cmax、 Tmax通過實驗數(shù)據(jù)直接求出 ,或用拋物線法求得 。 生物利用度的計算 ? 絕對生物利用度與相對生物利用度：用藥時曲線下面積的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算 。 多次給藥計劃 (多劑量給藥計劃 ? 緩釋 、 控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗外 ,還要求進(jìn)行多次給藥試驗 ? 多次給藥同樣采用交叉試驗設(shè)計 ,洗凈期一周 ,受試者選擇 、 人數(shù) 、 制劑 、 分析方法等研究條件 與單劑量法相同 , ? 緩釋 、 控釋制劑按設(shè)計要求給藥 (如每天一次或二次 ),若參比制劑為普通速釋制劑 ,則按臨床常規(guī)方法給藥 (如每天二次或三次 ) ； 具體方案 ? 連服一定時間 ， 不少于待測藥物 7個半衰期后 ,開始測定谷濃度 ,至少測三次 ,以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài) 。達(dá)穩(wěn)態(tài)后至少要測定一個劑量間隔的血藥濃度時間曲線 ,特別要注意測定給藥前 (0時間 )與劑量間隔末 (τ時間 )的血藥濃度 ,其他采樣時間可參考單劑量實驗安排 ,以便求得生物利用度 ? 最好能測定達(dá)穩(wěn)態(tài)后全天服藥的血藥濃度 時間曲線 ,特別對那些在一天內(nèi)吸收與處置容易發(fā)生節(jié)律變化的藥物 。 多劑量試驗的結(jié)果處理 ? 實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同 。 ? 然后計算每一個受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù) ,并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差 ,列表 。 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 結(jié)果統(tǒng)計分析 ? 試驗結(jié)果應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析 ,并作出判斷 。相對生物利用度值差異在 土 20％ 時 ,一般認(rèn)為可以被接受 。 ? 生物等效性標(biāo)準(zhǔn)是試驗制劑生物利用度的參數(shù) AUC平均值的 90%可信限 , 應(yīng)落在標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的 80％ 125%置信區(qū)間之間 。 Cmax則在 70%145％ 之間 。 生物等效性統(tǒng)計分析 ? 統(tǒng)計分析宜采用方差分析 、 雙單側(cè)檢驗 、置信區(qū)間 、 內(nèi)葉斯分析 等 ? 由于 AUC,因不呈正態(tài)分布 ,應(yīng)先將其進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換 ,才可進(jìn)行方差分析 。 方差分析 ? 方差分析方差分析是檢驗差異的傳統(tǒng)方法 ,且為其它方法的基礎(chǔ)。 ? 方差分析的統(tǒng)計假設(shè)是 : ? ① 樣品的隨機(jī)化 。 ? ② 方差齊性 。 ? ③ 統(tǒng)計模型的可加性 。 ? ④ 殘差的獨立性和正態(tài)性。 在生物等效性評價中方差分析的基礎(chǔ)是 ? ① 受試者的選擇與分配應(yīng)是隨機(jī)的。 ? ②試驗組與參比組的誤差來源和影響因素應(yīng)當(dāng)相等或至少相當(dāng)。 ? ③誤差的作用具有可加性 ,如受試者、周期間、藥物間的作用應(yīng)該具可加性 ,且上述作用之間無交互影響。 ? ④實驗數(shù)據(jù)應(yīng)是正態(tài)分布 。 ? 若滿足不了上述條件需采用其它措施如數(shù)據(jù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換 以符合上述條件。 ? 許多生物學(xué)資料是非正態(tài)分布 ,接近于對數(shù)正態(tài)分布。由血藥濃度數(shù)據(jù)計算出的AUC和 Cmax趨于偏態(tài)分布 ,它們的變異隨平均值增大而增大 ,對數(shù)轉(zhuǎn)換后可改善這種情況 ,使其變異與平均值無關(guān) ? 方差分析 用來檢驗試驗組與參比組組內(nèi)與組間差異 ,評價受試者、試驗周期、制劑間的變異和其它試驗設(shè)計的變異。 ? 一般差異的顯著性水平定為 。 方差分析是顯著性檢驗 ,不是等效性檢驗 。 雙單側(cè)檢驗 (two onesided test) ? 雙單側(cè)檢驗 用于可信限檢驗 ,確定試驗制劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值的差異是否在允許范圍內(nèi) 。 雙單側(cè)檢驗的假設(shè)為 分別為試驗制劑與參比制劑 AUC或 Cmax的對數(shù)均值 : r1為生物等效的低側(cè)界限 , r2為高側(cè)界限 。 如檢驗參數(shù)為 AUC,則 r1=, r2 =。 檢驗統(tǒng)計量 ? 式中 S為樣本誤差均方的平方根 ,由方差分析結(jié)果得到 ,n為樣本人數(shù) ,t1和t2均服從自由度 υ的 t分布 (υ均誤差均方自由度 ),臨界值為 t1a它可以查 t單側(cè)分位數(shù)表得到。 當(dāng)t1t1a,t2 t1a同時成立 ,則拒絕 Ho,接受 Hl,即認(rèn)為兩制劑生物等效。 置信區(qū)間 ? 置信區(qū)間分析生物等效性分析中常用90%的置信區(qū)間分析 ? 即為試驗制劑的生物利用度有 90％的可能性在此范圍之間。 公式 體內(nèi)外相關(guān)性研究 ? 一旦這種關(guān)系建立后 , ? 就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗 ,即 用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示 。 ? 同時 ,也可用于篩選處方 ,保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性 體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況 ? 整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系 ? 體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。 ? 單點相關(guān) 整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系 ? 具有這種相關(guān)關(guān)系 其體外溶出曲線，和體內(nèi)整個吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系 ,這是最高水平的相關(guān)系。 ? 體內(nèi)吸收曲線可通過 WagnerNelson法或 LooReegelman法求得。 體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。 ? 這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理 ,可以將體外
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