藥物雜質(zhì)質(zhì)控方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究培訓(xùn)匯報(bào)(編輯修改稿)
2025-02-07 17:32 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? 申報(bào)要求：在原料藥的申報(bào)中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機(jī)溶劑，也應(yīng)按規(guī)定進(jìn)行溶殘研究。 ? 目前存在情況：申報(bào)單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復(fù)核標(biāo)準(zhǔn)時(shí)發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測(cè)定法規(guī)定，同時(shí)采用極性柱與非極性柱進(jìn)行定性鑒定，必要時(shí)采用GCMS確證，然后在進(jìn)行定量測(cè)定。 ? 建議：申報(bào)單位也采用此方法進(jìn)行溶殘研究。 有機(jī)雜質(zhì)的研究思路與方法 ? 雜質(zhì)譜分析（概念） ：包括藥物中所有雜質(zhì)的種類、含量、來源及結(jié)構(gòu)等信息。 ? 藥學(xué)研究過程：預(yù)測(cè)、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。 ? 安全性研究：采用雜質(zhì)純品進(jìn)行毒理學(xué)研究；或?qū)Χ纠韺W(xué)和臨床用樣品中雜質(zhì)毒性的評(píng)估，為最終產(chǎn)品中雜質(zhì)限度的確定提供安全性依據(jù)。 ? 斑馬魚毒性快速評(píng)價(jià)平臺(tái) 利用顯微注射的方法，對(duì)雜質(zhì)的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進(jìn)行評(píng)價(jià) 優(yōu)點(diǎn)：僅需微量（ ug級(jí)）的純品可用于試驗(yàn) 無需知道雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 實(shí)驗(yàn)周期短（ 4天 1個(gè)周期） 特定的降解反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì) 制備 HPLC分離雜質(zhì) 斑馬魚平臺(tái)進(jìn)行毒性評(píng)價(jià) 雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析 顯微注射 微量雜質(zhì)到 斑馬魚胚胎 觀察胚胎的 發(fā)育過程 選擇特定的靶 基因通過分子 生物學(xué)方法 觀察其變化 結(jié)合形態(tài) 觀察對(duì)毒 性結(jié)果進(jìn) 行判斷 預(yù)測(cè)： 分析起始原料中可能存在的雜質(zhì) 分析合成過程中副反應(yīng)引入的雜質(zhì) 分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 制劑中雜質(zhì)來源的分析 ? 原料藥引入的雜質(zhì) ? 降解產(chǎn)物（制劑雜質(zhì)研究的重點(diǎn)） 制劑制備過程產(chǎn)生的雜質(zhì) 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 復(fù)方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 分離與鑒定 ? 色譜分離技術(shù) TLC、 GC、 HPLC、 UPLC ? 鑒定結(jié)構(gòu) LCMS技術(shù) 根據(jù)雜質(zhì)來源、產(chǎn)生條件，結(jié)合母核的質(zhì)譜裂解規(guī)律推斷雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)。 鑒定未知同系物： 紫外光譜圖得到有關(guān)母核結(jié)構(gòu)的信息 一級(jí)質(zhì)譜得到分子量 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，推斷出有關(guān)取代基的情況 利用色譜保留行為來驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確 鑒定未知降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 對(duì)于反應(yīng)機(jī)理已知的降解雜質(zhì)： 根據(jù)反應(yīng)原理設(shè)計(jì)加速實(shí)驗(yàn) 一級(jí)質(zhì)譜得到分子量信息 二級(jí)質(zhì)譜得到碎片峰信息，進(jìn)一步推測(cè)降解 產(chǎn)物的結(jié)構(gòu) 利用 UV特征和色譜保留行為來驗(yàn)證推測(cè)結(jié)果是否正確 確定未知雜質(zhì) 推測(cè)雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu) 反合成推測(cè)的可能雜質(zhì) LC/MS通過質(zhì)譜裂解規(guī)律和色譜保留時(shí)間確定所推測(cè)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性 雜質(zhì)分析方法的研究 ? 色譜方法（ HPLC、 TLC、 GC） 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補(bǔ)充和驗(yàn)證 采用 HPLC，應(yīng)能回答以下幾個(gè)問題： 是否有雜質(zhì)吸附到色譜柱上未被洗脫？ 是否有雜質(zhì)在色譜柱上未被保留，隨流動(dòng)相一起出來？ 是否所檢測(cè)到的色譜峰存在共出峰？ 是否所有峰能被檢測(cè)器檢測(cè)到？ ? 此外，還應(yīng)考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？ 雜質(zhì)的定量方法 HPLC法 ? 峰面積歸一法 簡(jiǎn)便、快捷、重現(xiàn) ? 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 解決雜質(zhì)量與主成分量不在同一線性范圍內(nèi) ? 加校正因子的主成分自身對(duì)照法 解決雜質(zhì)與主成分響應(yīng)值不一致 ? 雜質(zhì)對(duì)照法 定位、定量準(zhǔn)確 雜質(zhì)限度的確定 ? 創(chuàng)新藥物雜質(zhì)限度確定的思路 安全性評(píng)價(jià) 綜合藥學(xué)、藥理毒理及臨床研究結(jié)果 含有一定雜質(zhì)量樣品的安全性試驗(yàn)和臨床試驗(yàn) 雜質(zhì)單體直接進(jìn)行安全性評(píng)價(jià) 參考相關(guān)文獻(xiàn) 生產(chǎn)可行性評(píng)價(jià) 考慮工藝的正常波動(dòng) 分別計(jì)算各批樣品中該雜質(zhì)的平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，平均值+3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評(píng)價(jià) 考慮穩(wěn)定性的影響因素 創(chuàng)新藥雜質(zhì)研究的階段性 ? 申報(bào)臨床階段 應(yīng)對(duì)已有批次產(chǎn)品的雜質(zhì)進(jìn)行比較全面的檢測(cè)，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質(zhì)含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。 申報(bào)生產(chǎn)階段 臨床研究結(jié)束后，應(yīng)將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)含量超過原有的限度時(shí)，應(yīng)根據(jù) ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，應(yīng)參照決策樹來考慮下一步研究。 仿制藥物雜質(zhì)限度確定的思路 ? 確定依據(jù) 指導(dǎo)原則要求（報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度） 擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善） 擬仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 相關(guān)文獻(xiàn)資料 ? 直接采用擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)控制方法規(guī)范、完善 擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品 試制樣品雜質(zhì)水平不超過擬仿品（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） ? 以擬仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，放寬對(duì)個(gè)
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