藥物雜質質控方法與質量標準研究培訓匯報(編輯修改稿)
2025-02-07 17:32 本頁面
【文章內容簡介】 ? 申報要求：在原料藥的申報中，若無溶殘研究，一律退審；在制劑過程中使用了有機溶劑，也應按規(guī)定進行溶殘研究。 ? 目前存在情況：申報單位隱瞞生產(chǎn)工藝所用溶劑，中檢所在復核標準時發(fā)現(xiàn)色譜圖中有其他雜峰，則按照殘留溶劑測定法規(guī)定，同時采用極性柱與非極性柱進行定性鑒定，必要時采用GCMS確證，然后在進行定量測定。 ? 建議：申報單位也采用此方法進行溶殘研究。 有機雜質的研究思路與方法 ? 雜質譜分析（概念） ：包括藥物中所有雜質的種類、含量、來源及結構等信息。 ? 藥學研究過程：預測、分離、鑒定、分析方法的建立、數(shù)據(jù)積累、制訂限度。 ? 安全性研究：采用雜質純品進行毒理學研究；或對毒理學和臨床用樣品中雜質毒性的評估，為最終產(chǎn)品中雜質限度的確定提供安全性依據(jù)。 ? 斑馬魚毒性快速評價平臺 利用顯微注射的方法，對雜質的胚胎毒性、神經(jīng)毒性、心臟毒性等進行評價 優(yōu)點：僅需微量（ ug級）的純品可用于試驗 無需知道雜質結構 實驗周期短（ 4天 1個周期） 特定的降解反應產(chǎn)生雜質 制備 HPLC分離雜質 斑馬魚平臺進行毒性評價 雜質的結構分析 顯微注射 微量雜質到 斑馬魚胚胎 觀察胚胎的 發(fā)育過程 選擇特定的靶 基因通過分子 生物學方法 觀察其變化 結合形態(tài) 觀察對毒 性結果進 行判斷 預測： 分析起始原料中可能存在的雜質 分析合成過程中副反應引入的雜質 分析合成過程中產(chǎn)生的降解產(chǎn)物 通過強制降解試驗，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察藥品在酸、堿、高溫、光照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 制劑中雜質來源的分析 ? 原料藥引入的雜質 ? 降解產(chǎn)物（制劑雜質研究的重點） 制劑制備過程產(chǎn)生的雜質 貯藏期間的降解產(chǎn)物 原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質 復方制劑各組分相互作用產(chǎn)生的雜質 分離與鑒定 ? 色譜分離技術 TLC、 GC、 HPLC、 UPLC ? 鑒定結構 LCMS技術 根據(jù)雜質來源、產(chǎn)生條件，結合母核的質譜裂解規(guī)律推斷雜質的可能結構。 鑒定未知同系物： 紫外光譜圖得到有關母核結構的信息 一級質譜得到分子量 二級質譜得到碎片峰信息，推斷出有關取代基的情況 利用色譜保留行為來驗證推測結果是否正確 鑒定未知降解雜質結構 對于反應機理已知的降解雜質： 根據(jù)反應原理設計加速實驗 一級質譜得到分子量信息 二級質譜得到碎片峰信息，進一步推測降解 產(chǎn)物的結構 利用 UV特征和色譜保留行為來驗證推測結果是否正確 確定未知雜質 推測雜質的可能結構 反合成推測的可能雜質 LC/MS通過質譜裂解規(guī)律和色譜保留時間確定所推測雜質結構的準確性 雜質分析方法的研究 ? 色譜方法（ HPLC、 TLC、 GC） 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法間的相互補充和驗證 采用 HPLC，應能回答以下幾個問題： 是否有雜質吸附到色譜柱上未被洗脫？ 是否有雜質在色譜柱上未被保留，隨流動相一起出來？ 是否所檢測到的色譜峰存在共出峰？ 是否所有峰能被檢測器檢測到？ ? 此外，還應考慮溶液是否穩(wěn)定、方法本身是否引起藥物降解？ 雜質的定量方法 HPLC法 ? 峰面積歸一法 簡便、快捷、重現(xiàn) ? 不加校正因子的主成分自身對照法 解決雜質量與主成分量不在同一線性范圍內 ? 加校正因子的主成分自身對照法 解決雜質與主成分響應值不一致 ? 雜質對照法 定位、定量準確 雜質限度的確定 ? 創(chuàng)新藥物雜質限度確定的思路 安全性評價 綜合藥學、藥理毒理及臨床研究結果 含有一定雜質量樣品的安全性試驗和臨床試驗 雜質單體直接進行安全性評價 參考相關文獻 生產(chǎn)可行性評價 考慮工藝的正常波動 分別計算各批樣品中該雜質的平均值與標準差，平均值+3*SD 產(chǎn)品穩(wěn)定性評價 考慮穩(wěn)定性的影響因素 創(chuàng)新藥雜質研究的階段性 ? 申報臨床階段 應對已有批次產(chǎn)品的雜質進行比較全面的檢測，根據(jù)安全性研究用樣品的雜質含量情況來證明臨床研究用藥品是安全的。 申報生產(chǎn)階段 臨床研究結束后，應將放大生產(chǎn)的樣品與臨床研究樣品中的雜質進行詳細比較；如因生產(chǎn)規(guī)模放大而產(chǎn)生了新的雜質，或已有雜質含量超過原有的限度時，應根據(jù) ICH規(guī)定的限度來判斷該雜質的含量是否合理，如不合理，應參照決策樹來考慮下一步研究。 仿制藥物雜質限度確定的思路 ? 確定依據(jù) 指導原則要求（報告限度、鑒定限度、質控限度） 擬仿品質量標準（該質量標準是否完善） 擬仿品實測結果（雜質種類、雜質含量） 試制樣品研究結果（雜質種類、雜質含量） 相關文獻資料 ? 直接采用擬仿品質量標準中限度 擬仿品質量標準中雜質控制方法規(guī)范、完善 擬仿品質量標準中檢測方法適用于試制樣品 試制樣品雜質水平不超過擬仿品（雜質種類、雜質含量） ? 以擬仿品質量標準中方法及限度為基礎，放寬對個
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