【文章內容簡介】 行該試驗：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結束時。要保證最少做 4個點。 ?如果產品處方中活性成分不穩(wěn)定，那么需要增加 0至 24個月間的取樣點。如： 0, 6, 12, 18, 24月。 46 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 1） 編號 變更 研究類型編號 加速試驗 長期試驗 1 生產地點的變更 － 相同設備（相同設計及操作規(guī)則） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同設備（不同設計及操作規(guī)則） 1 2 2 生產工藝的變更 － 規(guī)模（因子 2） 1 2 － 規(guī)模（因子 ≤2 ） 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 工藝（如制粒、混合順序） 1 2 － 不同來源的藥物原料 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 － 不同來源的非活性成分（對溶出和崩解有影響） 1 2 － 原料的合成路線變更 研究類型根據藥物本身可行性研究 － 藥物原料的物理參數變更（如粒徑） 3 再加工的變更 1 2 4 包裝工藝的變更 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 47 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 2） 5 成份的變更 － 相同成份新增規(guī)格，形狀或大小變化 1 2* 相同活性成份，不同比例 1 2 － 增加或去除次要非活性成份（如色素） 1 （ + 光穩(wěn)定性） 跟蹤穩(wěn)定性試驗 （生產的最初 2批） － 防腐劑的變更 1 （ + 防腐劑挑戰(zhàn)試驗） 3 － 不同成份（如對體外的溶出有影響） 1 3 6 初級包裝的變更 固體口服制劑 － 相同材料、包裝規(guī)格的增減 無 跟蹤穩(wěn)定性試驗 * － 新包裝材料，透濕性至少與現有的材料相同 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 （生產的最初 2批） － 新包裝材料，透濕性高于現有材料 1 2 － 包材組成的變更（如更換塑料類型） 1 2 非口服制劑 － 相同材料，包裝規(guī)格的增減 1 跟蹤穩(wěn)定性試驗 * － 變更橡膠塞 1 2 － 變更組成 （玻璃瓶或塑料瓶類型） 1 2 － 材料的變更 （如從玻璃瓶到塑料瓶） 1 2 * 同類或相關的批次可以使用 。 48 發(fā)生變更時的穩(wěn)定性研究 （ 3） 變更后的穩(wěn)定性研究類型 類型編號 存儲條件 批數 測試時間 需提交的最少數據 備注 1 40℃ / 75％ 1+原始類型 0, 1, 2, 3 月 3月 比較加速試驗（至少是試生產的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進行中 生產批次 * 如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。 49 試驗項目 ? 試驗參數 試驗應包含那些在貯存條件變化時可能影響質量的敏感參數。試驗參數范圍應包含適 當的物理、化學、生物學和微生物學的穩(wěn)定性和其它相關的質量參數。 物理 — 化學特性 外觀（所有產品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） 含量（所有產品） 降解產物（所有產品） 防腐劑（如果有） 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產品） 50 穩(wěn)定性考察舉例 ： ? 達喜前三批（批號： 10319 13119 131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗 (Ongoing Stability)（ 穩(wěn)定性試驗號： 11 11 116） ? 變更輔料干燥玉米淀粉的生產商從 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐蘋 50mg的跟蹤穩(wěn)定性 (FUS) （ 穩(wěn)定性試驗號： 1000165） ? 出口日本產品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應商，涉及的加速試驗（ AS） 及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號： 1000174（對比）、1000175） ? 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（ AS）（ 穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、 1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產商管理相關法規(guī) ? 生產商資質認定程序 ? 生產商審核程序 ? 從合格的生產商報告書進行數據轉移 ? 生產商的變更管理要求 生產商管理 52 ? 藥品生產質量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號 ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產所用物料的 購入 、儲存、發(fā)放、使用等應制定管理制度。 第三十九條 藥品生產所用的物料，應符合藥品標準、包裝材料標準、生物制品規(guī)程或其它 有關標準，不得對藥品的質量產生不良影響。 第四十一條 藥品生產所用物料應從 符合規(guī)定的單位購進 ，并按規(guī)定入庫。 相關法規(guī)（ 1） 53 ? 《 藥品 GMP飛行檢查暫行規(guī)定》 (國食藥監(jiān)安 [2023]165號 ) ? 《 全國藥品生產專項檢查實施方案》 (國食藥監(jiān)安 [2023]299號 ) ? 《 整頓和規(guī)范藥品研制、生產、流通秩序工作方案》 (國食藥監(jiān)辦 [2023]465號 ) ? 《 整頓和規(guī)范“三品一械”市場秩序專項行動方案》京藥監(jiān)辦〔 2023〕 28號 加強藥品生產企業(yè)動態(tài)監(jiān)督檢查。 各?。▍^(qū)、市）藥品監(jiān)管部門對轄區(qū)內所有藥品生產企業(yè)實施藥品 GMP情況進行全面檢查。通過跟蹤檢查、監(jiān)督抽查和飛行檢查等方式，重點檢查藥品生產企業(yè)的以下環(huán)節(jié)和內容：其中 （ 4）物料生產商：選擇生產商原則、審計內容、認可標準、審計人員的組成及資格、實地考核確定原則、考核周期及執(zhí)行情況；批準及變更生產商的審批程序及其執(zhí)行情況；按規(guī)定與物料生產商簽訂合同；生產商資質證明資料具有生產商印章；每種物料生產商的檔案應齊全、完整。 相關法規(guī)（ 2） 54 BAG GMP方針第 20號 生產商管理 ? 要求 ? 生產商評估 ? 生產商的批準 ? 生產商的控制 ? 生產商審核 拜耳集團規(guī)定 55 拜耳公司建立了以下 5個與生產商管理相關 SOPs ? 10010 變更管理 ? 10020 藥品原料和成品變化和更改后的穩(wěn)定性測試 ? 10069 可選擇的生產商的管理 ? 10070 生產商管理 ? 10075 外部分析報告書上結果轉移 ? 11002 生產商審核 拜耳公司規(guī)定 56 新生產商 變更申請 提供樣品 BHC進行檢測 結果 BAG進行檢測 調查表 初審 審核報告 審核報告給生產商 生產商給出反饋 第 2/3次審核 樣品進行穩(wěn)定性測試 試機 改進 批準 OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果過程中有否定項， 整個過程可以在任何 進程停止。 生產商資質認定程序流程圖 57 出現以下變更須通知拜耳公司 ? 許可證更新 ? 關鍵物料 ? 生產工藝 ? 生產車間 ? 生產設備 ? 檢驗方法 ? 包裝方式 ? 其他可能影響產品質量因素 只有得到拜耳公司書面批準才能實施變更！ 生產商的變更管理要求 58 1. 生產商信息概況 2. 生產信息 3. 人員和衛(wèi)生 4. 質量保證和控制 5. 投訴的處理 生產商問卷調查表 包材 1. 生產商信息概況 2. 質量保證系統(tǒng) 3. 人員和衛(wèi)生 4. 廠房和設施 5. 生產和分析設備 6. 來料控制 7. 生產和中間過程控制 8. 包裝，標識 , 儲存和發(fā)貨 9. 成分的質量控制 10. 缺陷物料投訴的管理 11. 文件 原輔材料 調查表附件 : 1. 公司營業(yè)執(zhí)照和產品注冊證 2. 組織結構圖 3. 工廠平面布局圖 4. 生產工藝流程圖 5. 主要生產設備和 QC檢驗設備清單 6. 該廠所生產的產品明細 7. 成品檢驗報告樣本 8. 與標準方法有差異的分析