【正文】 樣品進行穩(wěn)定性測試 試機 改進 批準(zhǔn) OK Not OK Not OK OK Not OK OK OK Not OK Not OK Not OK OK Not OK OK Not OK 停止 Stop 停止 停止 如果過程中有否定項， 整個過程可以在任何 進程停止。 ? 超標(biāo)結(jié)果：是指超過檢驗標(biāo)準(zhǔn)的有效的報告值。 69 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查的啟動 ? 發(fā)現(xiàn)實驗結(jié)果超標(biāo)時，實驗人員應(yīng)該立即停止實驗，保留樣品，溶液和實驗儀器的狀態(tài)不受改變。 ? 有關(guān) ? 無關(guān) ?名稱： 物料號： 批號： 檢項 限度 結(jié)果 實驗方法編號 請優(yōu)先處理，盡快返還 可能原因 : 不正確設(shè)備 / 生產(chǎn)條件 ? 是 ? 否 ?技術(shù)缺陷 ? 是 ? 否 ?操作錯誤 ? 是 ? 否 ?I P C 實驗 ? 是 ? 否 ?原輔料 ? ? 是 ? 否 ?生產(chǎn)存在已知偏差 ? 是 ? 否 ?不確定因素 ? 是 ? 否 ?其他原因 / 錯誤 : 生產(chǎn)中的不正常因素 : 可能原因的技術(shù)評價 : 可能受影響的其他批次 / 產(chǎn)品 : 建議由生產(chǎn)部門采取的措施 : ?? 銷毀 ? ?? 返工 ? ?? 暫緩進入下一道工序 ? ?? 其他 : ? 確保以后產(chǎn)品合格采取的改正措施： 生產(chǎn)經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果（ OoS）調(diào)查之生產(chǎn)過程調(diào)查 72 超標(biāo)結(jié)果 （ OoS）調(diào)查之實驗室調(diào)查結(jié)論 ? 檢出實驗室錯誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測 ? 檢出樣品處理錯誤： 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測正確樣品或新樣品 ? 取樣錯誤，在取樣過程的異常被記錄： 對與之相關(guān)的分析結(jié)果進行評估 注明原因，舍棄結(jié)果，重新檢測正確樣品或新樣品 ? ?生產(chǎn)過程有偏差 超標(biāo)結(jié)果可以由生產(chǎn)過程解釋： ? 是 ? 否 如果是，詳見生產(chǎn)信息表 ? ?在有明顯原因的情況下，終止超標(biāo)結(jié)果調(diào)查： 原因： 進一步措施 / 看法 / 建議 預(yù)計完成 日期 : 實驗室主管 Q A 經(jīng)理 ( 簽名 / 日期 ) : ( 簽名 / 日期 ): 73 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之重復(fù)實驗設(shè)計 重復(fù)實驗設(shè)計 系列號： 名稱： 物料號： 批號： 編號 檢測項 實驗重復(fù)的最多次數(shù) 實驗人數(shù) 1 . 2 . ?? 用剩下的樣品 / 樣品溶液重復(fù)檢測 ?? 用新樣品重復(fù)檢測，原因 結(jié)果 : (. 簽名 / 日期 ) 其他現(xiàn)象 : 備注： 復(fù)核： 實驗室主管： QA 經(jīng)理： ( 簽名 / 日期 ): ( 簽名 / 日期 ): 74 質(zhì)量控制最終報告 系列號： 名稱： 物料號： 批號： 依據(jù)以下實驗報告最終結(jié)果 檢項 : 限度 : 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 本批產(chǎn)品 / 物料結(jié)果報告如下： 檢項： 限度 : 結(jié)果 : 最終評價 與生產(chǎn)有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無關(guān) 如有關(guān)，是否同意生產(chǎn)的更正措施 ? ? 同意 ? 不同意 是否與其他部門有關(guān)？ ? 有關(guān) ? 無關(guān) 如果有關(guān)，部門名稱： 影響其他批次或其他物料？ ? 影響 ? 不影響 如影響，風(fēng)險評估 : 進一步措施 / 建議 / 行動計劃 : / 行動措施 責(zé)任人 時間 完成時間 實驗室主管 : 日期 : 最終判定 : ? 放行 ????? 拒收 QA 經(jīng)理 : 日期 : 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之質(zhì)量控制最終報告 75 超標(biāo)結(jié)果調(diào)查之年度回顧 超標(biāo)結(jié)果年度回顧報告 回顧日期 : 回顧人 : _____________ 從 至 OOS 編號 : 從 至 . 本年度 OOS 總數(shù) : ________ . 分析結(jié)果 : （如果需要可附加頁） 結(jié)論 : 簽名 : 日期 : 76 試劑和對照品的管理 ? 分類儲存 （物料安全數(shù)據(jù)單 MSDS） 固體試劑 液體試劑 ? 易燃易爆、強氧化性、還原性，強酸、強堿及不能混放的 ? 劇毒試劑及易制毒試劑單獨管理 ? 室溫、低溫 ? 普通、干燥器 ? 有效期管理 ? 配制試劑應(yīng)有配制方法及記錄 77 測試的管理 Labeling Labeling 貼簽 Sampling request 請驗單 Sampling 取樣 Chemical Test Microbial test 化學(xué)和微生物檢測 Release 放行 Production 生產(chǎn)使用 Complaints 投訴 Deviation Oos 偏差和超標(biāo)調(diào)查 Documents Procedures 文件和規(guī)程 Check 雙人復(fù)核及數(shù)據(jù)批準(zhǔn) Reject 拒收 Destroy 銷毀 78 設(shè)備接受功能測試 技術(shù)接收 DQ/IQ/OQ 設(shè)計確認(rèn) /安裝確認(rèn) /運行確認(rèn) Validation 驗證 設(shè)備清潔程序驗證 技術(shù)變更 工藝驗證 Change control 變更控制 驗證總計劃 驗證政策 變更管理 計算機程序驗證 分析方法驗證 驗證 79 驗證總計劃 ? 目的 ? 組織和責(zé)任 ? 定義和名詞解釋 技術(shù)接收 關(guān)鍵參數(shù) 校準(zhǔn) GMP 確認(rèn) 工藝驗證 清潔驗證 驗證 /確認(rèn)方案 驗證 /確認(rèn)報告 最壞條件 計算機程序驗證 ? 方案和報告 驗證 /確認(rèn)方案 驗證 /確認(rèn)報告 驗證 /確認(rèn)清單的更新 ? 變更控制 驗證總計劃的變更 驗證 /確認(rèn)方案的變更 工藝的變更 ? 工廠信息 概況 主要設(shè)計原則 建筑 ? 控制文件清單 SOP 清單 BAG 方針和指南清單 ? 技術(shù)安裝及其確認(rèn)清單 ? 工藝和過程必要性清單 ? 分析方法和確認(rèn)必要性清單 ? 清潔驗證測試方法的驗證清單 ? 計算機 /IT系統(tǒng)的清單 ? 產(chǎn)品信息清單 ? 附錄 80 安裝確認(rèn) /運行確認(rèn) 校準(zhǔn) ? 校準(zhǔn)儀器及標(biāo)準(zhǔn)清單及周期 ? 送外校準(zhǔn)儀器清單及周期 ? 內(nèi)部校準(zhǔn)儀器清單及周期 SOPs ? 設(shè)備清潔 ? 設(shè)備操作 ? 設(shè)備維修保養(yǎng) ? 儀器及設(shè)備校準(zhǔn) SOPs 安裝確認(rèn) / 運行確認(rèn) 公用工程設(shè)施 校準(zhǔn)設(shè)備 分析儀器 廠房 生產(chǎn)設(shè)備 ? 驗證計劃 ? 報告書 ? 校準(zhǔn)方法 ? 風(fēng)險分析 ? 新設(shè)備的基本清潔報告 ? 人員培訓(xùn) ? 量器具表 ? 微生物測試報告 ? 設(shè)備及儀器校準(zhǔn)點清單及周期 81 產(chǎn)品驗證 產(chǎn)品的驗證 ? 3批連續(xù)性生產(chǎn)批次 ? 正常生產(chǎn)批量 驗證文件 ? 驗證步驟清單 ? 驗證計劃 ? 設(shè)備清單 ? 變更記錄 ? 相關(guān)文件清單 ? 主要工藝參數(shù) ? 取樣計劃 ? 驗證報告 ?前瞻性驗證 ? 同步驗證 ? 回顧性驗證 ? 再驗證 驗證方案 驗證報告 82 清潔驗證 ? 同一產(chǎn)品不同批次之間 ? 活性成分的殘留 ? 不同產(chǎn)品之間 ? 檢測接受范圍 ?驗證計劃 ? 取樣點計劃 (化學(xué)和衛(wèi)生學(xué) ) ?目檢點清單 關(guān)注點 ? 取樣計劃 ? 驗證報告 文件 范圍 ? 清潔劑的殘留 ? 衛(wèi)生學(xué)，包括指定菌 83 清潔驗證通則 ? 清潔驗證是 一貫地 生產(chǎn)高質(zhì)量產(chǎn)品的一個基本要素，清潔的目的是確保藥品生產(chǎn)開始 前設(shè)備表面的清潔度符合要求。如果設(shè)備或工藝發(fā)生變更，應(yīng)考慮做再驗 證。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。一般來說，這種產(chǎn)品是在清潔介質(zhì)中最難以溶解的。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 清潔后設(shè)備各部件肉眼觀察應(yīng)是 ? 清潔 ? 干燥 ? 活性成分 存在于下一產(chǎn)品最大日劑量中的活性成分不應(yīng)多于其最小單劑量的千分之一。 88 接受標(biāo)準(zhǔn) （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。 ? 細(xì)菌總數(shù)： ? 100 cfu / ml ? 金黃色葡萄球菌，銅綠色假單胞菌，大腸桿菌，沙門氏菌 不能檢出 / 100ml 89 清潔驗證 － 回收因子（ RF) ? 通過應(yīng)用特定取樣（包括取樣方法和取樣材料）和分析方法的回收量，及對于活性成 分和清潔劑污染水平的評估，即可確定污染物數(shù)量。 ? 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測量出的活性成分的量 90 工藝的再驗證 進行再驗證是為了維持或恢復(fù)工藝驗證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時應(yīng)進行再驗證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。如果要求附加測試如氣流和層流監(jiān)測，單獨的年度回顧不能滿足要求，應(yīng)進行再驗證。（系統(tǒng)號： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進行運行驗證和