【正文】 比較加速試驗（至少是試生產(chǎn)的批量） 2 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 6月 進行中穩(wěn)定性研究 （盡可能是生產(chǎn)規(guī)模的批量，如不是，至少是試生產(chǎn)的批量） 3 25℃ / 60％ 30℃ / 80％ 40℃ / 75％ 3* 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 月 0, 3, 6 月 12月 6月 4 25℃ / 60％ 3 0, 12, 24, 36, 60, 月 進行中 生產(chǎn)批次 * 如已存在批準的已知藥物的穩(wěn)定性資料， 2批即可 。 ? 貯存條件 ?由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 : 25186。C? 2186。 穩(wěn)定性研究 42 長期穩(wěn)定性研究 ? 批的選擇 ? 在中國注冊的新產(chǎn)品－ 前 3個試驗批（小批量），僅用于注冊目的 ? 變更要求 ? 貯存條件 由于中國被定義為氣候區(qū) II， 因此貯存條件為 25186。 中國 GMP (1998) 第 3章 , 第 26款 : ?倉儲區(qū)要保持清潔和干燥。 ? 所有有關(guān)差異報告的文件，必須成為批記錄的一部分。 工作經(jīng)驗： 13年 葛蘭素制藥（重慶）， 4年， QA 經(jīng)理 武田制藥（天津）， 1年， QA 經(jīng)理 1998年至今 , 拜耳醫(yī)藥保健有限公司， QA QC高級經(jīng)理 2 拜耳醫(yī)藥保健有限公司質(zhì)量保證系統(tǒng) ? 原則 質(zhì)量保證系統(tǒng)是以確保藥品 一貫地 符合其質(zhì)量要求為目標的一系列活動的總和。 ? 基礎(chǔ) ? 中華人民共和國《藥品管理法》 ? 中華人民共和國《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 ? 《中華人民共和國藥典》 ? BHC AG生命科學(xué) GMP手冊、方針、指南 ? 《歐洲藥典》 ? 當(dāng)產(chǎn)品涉及出口時，相關(guān)國家的規(guī)定，如日本 GMP及澳大利亞 TGA GMP 3 質(zhì)量保證管理職責(zé) ? 工廠廠長 ? 質(zhì)量控制部經(jīng)理 ? 生產(chǎn)部經(jīng)理 ? 工程部經(jīng)理 ? 物流部經(jīng)理 ? 采購部經(jīng)理 ? 行政、后勤部負責(zé)人 ? GMP部經(jīng)理 生產(chǎn)、包裝藥品及對藥品進行理化、微生物的控制，對生產(chǎn)及試驗設(shè)備包括計算機系統(tǒng)進行設(shè)計、安裝維護及對藥品質(zhì)量有影響的因素進行管理是拜耳管理人員的主要任務(wù)。 ? 每個偏差報告的 “完成日期” 應(yīng)在偏差報告數(shù)據(jù)庫中記錄。 變更管理 目的 33 上市 ? 新產(chǎn)品 ? 新的包裝規(guī)格 ? 新規(guī)格（含量） 撤銷 ? 產(chǎn)品 ? 特定的包裝規(guī)格 ? 特定的規(guī)格（含量） 其它 ? … … 變更所涉及到的范圍 34 其它 ? 產(chǎn)品外觀 ? 產(chǎn)品的成份組成 /質(zhì)量標準 /有效期 ? 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)過程 ? 取樣、分析檢測方法 /放行程序 ? 初級包裝材料 ? 成品、半成品、原輔料和初級、次級包裝材料生產(chǎn)商的變更 ? 包裝材料設(shè)計樣稿和內(nèi)容的變更 ? 其它在政府注冊、備案的技術(shù)文件的變更 ? 技術(shù)變更 35 ? 變更管理協(xié)調(diào)員 變更后續(xù)行動的執(zhí)行 ? 行動列表上變更行動的執(zhí)行人 ? 變更行動的執(zhí)行人 ? 申請者 變更的發(fā)起 變更過程中的協(xié)調(diào)工作，文件管理及變更行動的跟蹤 變更行動的反饋 變更可能涉及到的部門 ? 公司中各個部門 變更執(zhí)行過程中各部門的職責(zé) 36 提交變更申請 給出變更申請編號 發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 相關(guān)部門給出各部門的反饋信息 變更申請是否批準 準備變更行動列表 行動的落實 變更的完成 變更全過程的批準 變更全過程完成的反饋 變更執(zhí)行情況的跟蹤 變更程序的流程 37 將變更申請表提交給變更管理協(xié)調(diào)員 申請者 發(fā)放變更申請編號 變更管理協(xié)調(diào)員 發(fā)放變更申請表給相關(guān)部門 變更管理協(xié)調(diào)員 將信息反饋給變更管理協(xié)調(diào)員 與變更有關(guān)的部門 給出是否同意的答復(fù) + 列出相關(guān)行動 與變更有關(guān)的部門 提出變更申請 申請者 發(fā)放：獲得批準的變更申請 +行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員 基本信息 + 批準 + 行動列表 變更管理協(xié)調(diào)員 執(zhí)行變更 相關(guān)部門 根據(jù)行動列表跟蹤變更執(zhí)行情況 變更管理協(xié)調(diào)員 變更行動完成 通知相關(guān)部門行動已經(jīng)完成 變更管理協(xié)調(diào)員 最終批準 QA 經(jīng)理 變更生效的反饋 相關(guān)部門 批準 是 不批準 否 變更程序管理流程圖 38 實現(xiàn)變更所需考慮的相關(guān)行動： ? 驗證 ? 穩(wěn)定性研究 ? 修改 SOP或相關(guān)文件 ? 員工培訓(xùn)等 舉例： 對于初級包裝材料生產(chǎn)商的變更，應(yīng)考慮的相關(guān)變更行動有： 變更批準前的行動 39 職責(zé)： 范圍：機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的技術(shù)改變 ? 變更的發(fā)起 工程部及 機器、技術(shù)設(shè)備和建筑物的使用部門 ? 變更執(zhí)行 工程部 ? 變更可能涉及到的部門 使用部門，工程部，質(zhì)量部和其它相關(guān)部門 任務(wù)或措施： ? 再確認 ? 再驗證 ? 校準 ? 風(fēng)險評估 技術(shù)變更 40 變更管理實例 ? 變更尼膜同素片的 IPC硬度 ——從 70~120N 變更至 90~140N（變更號：（ 04 ） 028） ? 對拜新同 30mg進口成品的公司辦公室搬遷的變更（變更號：（ 05 ） 001） ? 變更散力痛 10片 /盒的注冊證 ——從上海羅氏變更至拜耳（變更號：（ 05） 010） ? 多吉美在中國的上市（變更號：（ 06 ） 005） ? 變更有效期的計算方法（變更號：（ 06 ） 012） ? 根據(jù) 24號令變更拜唐蘋包裝材料的設(shè)計（變更號：（ 06 ） 023） ? 按照總部 CCDS15的要求更改拜新同片（當(dāng)?shù)胤盅b）的說明書（變更號：（ 06 ） 120） 41 穩(wěn)定性研究的類型 穩(wěn)定性研究類型 目的 長期穩(wěn)定性研究Lo ng ter m s ta bi li ty 通過時間點的真實數(shù)值來定義新產(chǎn)品的有效期 加速穩(wěn)定性研究 A c c el er at e s ta bi li ty 為推算產(chǎn)品有效期，短期偏差及穩(wěn)定性對比提供數(shù)據(jù)支持。 ? 試驗間隔 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 個月 43 長期穩(wěn)定性確認研究 ? 批的選擇 新產(chǎn)品在市場的投放－ 大批量生產(chǎn)的前 3批，可在獲得產(chǎn)品批準文號前開始，也可在其后開始。C, 65%RH ? 5%RH ? 試驗間隔 ? 至少 4 個時間點： 0, 1， 2， 3月，用于批準變更時內(nèi)部決定的依據(jù)。 ? 試驗間隔 ?至少每年應(yīng)進行該試驗：如 0, 12, 24, 36, 60月或有效期結(jié)束時。 物理 — 化學(xué)特性 外觀（所有產(chǎn)品） 顯微鏡圖片（均勻性，粒徑及粒徑分布）（膏劑） pH值（凝膠劑、膏劑） 折射率（液體制劑） 崩解（片劑） 溶出或釋放度（片劑，膠囊劑） 相對濕度或水分（片劑） 分層（膏劑） 含量（所有產(chǎn)品） 降解產(chǎn)物（所有產(chǎn)品） 防腐劑（如果有） 微生物限度：研究的開始和末尾（所有產(chǎn)品） 50 穩(wěn)定性考察舉例 ： ? 達喜前三批（批號： 10319 13119 131193）的長期確認穩(wěn)定性試驗 (Ongoing Stability)（ 穩(wěn)定性試驗號： 11 11 116） ? 變更輔料干燥玉米淀粉的生產(chǎn)商從 Cerestar至 Roquette， 涉及到成品拜唐蘋 50mg的跟蹤穩(wěn)定性 (FUS) （ 穩(wěn)定性試驗號： 1000165） ? 出口日本產(chǎn)品美克軟膏的日本鋁管改為本地供應(yīng)商，涉及的加速試驗（ AS） 及跟蹤穩(wěn)定性考察（穩(wěn)定性試驗號： 1000174（對比）、1000175） ? 力度伸管帽中干燥劑的更換，涉及的加速試驗（ AS）（ 穩(wěn)定性試驗號：1000184（對比）、 1000185）及跟蹤穩(wěn)定性考察 51 ? 生產(chǎn)商管理相關(guān)法規(guī) ? 生產(chǎn)商資質(zhì)認定程序 ? 生產(chǎn)商審核程序 ? 從合格的生產(chǎn)商報告書進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移 ? 生產(chǎn)商的變更管理要求 生產(chǎn)商管理 52 ? 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (1998年修訂 ) (局令第 9號 ) 第五章 物 料 第三十八條 藥品生產(chǎn)所用物料的 購入 、儲存、發(fā)放、使用等應(yīng)制定管理制度。 ? 超標結(jié)果：是指超過檢驗標準的有效的報告值。 ? 由于微生物的因素，為了防止再次污染，應(yīng)規(guī)定設(shè)備清潔后及下次使用前的最大間隔時間。 88 接受標準 （ 2） ? 微生物污染 ? 培養(yǎng)皿或擦拭試驗 與產(chǎn)品接觸的表面的污染總數(shù)不超過下一產(chǎn)品可接受微生物量的十分之一。（系統(tǒng)號： ） ? 容器清洗間 ，將原房間分為兩個區(qū)域（待清潔間 清潔間 ），從而進行運行驗證和再驗證。 ? 回收因子的計算是污染物（活性成分）的實際量除以污染物回收量（ RF總是 大于 或 等 于 1!). 實際使用的活性成分的量 RF = ——————————————— 分析測量出的活性成分的量 90 工藝的再驗證 進行再驗證是為了維持或恢復(fù)工藝驗證狀態(tài) 發(fā)生下列情況時應(yīng)進行再驗證 ? 技術(shù)變更 ? 有關(guān)工藝變更，包括工藝技術(shù)參數(shù)變更（處方、批量）和工藝本身變更。 ? 如果設(shè)備 /設(shè)備組是通過在線清潔，那么對每個不同的清潔程序應(yīng)指定特 定的參考產(chǎn)品。 ? 有關(guān) ? 無關(guān) ?名稱： 物料號： 批號： 檢項 限度 結(jié)果 實驗方法編號 請優(yōu)先處理，盡快返還 可能原因 : 不正確設(shè)備 / 生產(chǎn)條件 ? 是 ? 否 ?技術(shù)缺陷 ? 是 ? 否 ?操作錯誤 ? 是 ? 否 ?I P C 實驗 ? 是 ? 否 ?原輔料 ? ? 是 ? 否 ?生產(chǎn)存在已知偏差 ? 是 ? 否 ?不確定因素 ? 是