【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 病（ 節(jié)段性回腸炎 ） 4 肺纖維化（實(shí)驗(yàn)室） 5 支氣管哮喘（實(shí)驗(yàn)室） 6 阻止癌的轉(zhuǎn)移（實(shí)驗(yàn)室） (Polypeptide Antibiotics） 糖肽類抗生素 ? 品種： 萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧 ? 作用機(jī)制： 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，對(duì)胞漿中RNA的合成也具有抑制作用，繁殖期殺菌劑。 ? 特點(diǎn)： – 對(duì)所有 G+球菌有效 ,包括腸球菌、鏈球菌、葡萄球菌、MRS等；治療 MRSA首選， 對(duì) 耐藥腸球菌 有抑制作用； – 對(duì) 厭氧菌 有效，是抗脆弱擬桿菌作用最強(qiáng)的抗生素之一； – 對(duì) G桿菌無(wú)效； – 腎毒性 ，且主要與 藥物純度 有關(guān)。 美國(guó) 疾病預(yù)防與控制中心 （ CDC）萬(wàn)古霉素應(yīng)用指南 ? （ 1）治療 對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的 G+球菌 的嚴(yán)重感染； ? （ 2）治療 β 內(nèi)酰胺類抗生素 敏感的 G+球菌 感染的危重病人； ? （ 3）對(duì) 甲硝唑治療無(wú)效 的抗生素 相關(guān)性腹瀉 或病情嚴(yán)重危及生命者； ? （ 4）用于有并發(fā)細(xì)菌性心內(nèi)膜炎高危因素的某些手術(shù)，并且對(duì) β 內(nèi)酰胺類抗生素過(guò)敏患者的 預(yù)防用藥 ； ? （ 5）在 MRSA或 MRSE檢出率高 的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行假體或人工材料植入（如心血管材料、全髖關(guān)節(jié)置換）時(shí)預(yù)防用藥。 5 .磷霉素類 ? 廣譜，但作用弱，很少單獨(dú)應(yīng)用，與其他抗生素聯(lián)合有協(xié)同作用，其中聯(lián)合應(yīng)用于 銅綠假單胞菌， 可使抗生素的抗菌活性顯著增強(qiáng)（詳見(jiàn)下表）； ? 另外，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道顯示：與萬(wàn)古霉素聯(lián)用除可增加抗菌效果，還有利于 延緩耐藥現(xiàn)象與增加體內(nèi)毒素清除； 與甲硝唑聯(lián)用，可增加抗厭氧菌的活性。 ? 體內(nèi)分布廣，部分通過(guò)血腦屏障； ? 毒性小，安全性高，主要是胃腸反應(yīng)。 抗菌藥單用與聯(lián)用磷霉素時(shí)對(duì)銅綠假單胞菌的抗菌活性 MIC， μ g/ml 藥物 單用 聯(lián)用 哌拉西林 頭孢哌酮 頭孢他啶 米諾環(huán)素 （二）化學(xué)合成抗菌藥物 ?喹諾酮類（ Quinolones ) 作用特點(diǎn)： – 抗菌譜廣，尤其是 G桿菌； – 某些品種對(duì) 細(xì)胞內(nèi) 生長(zhǎng)的病原體（軍團(tuán)菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用； – 口服吸收好，體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)、體液內(nèi)可達(dá)有效濃度，適合序貫治療應(yīng)用； – 常用品種同時(shí)具有 抗結(jié)核 作用（環(huán)丙、諾氟）； – 具有明顯的 PAE。 – 部分品種為肝藥酶抑制劑。 – 存在交叉耐藥。 喹諾酮類產(chǎn)品分布 第一代 第二代 第三代 第四代 藥物 萘啶酸 吡哌酸 環(huán)丙沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、洛美沙星等 曲伐沙星、莫西沙星等 抗菌譜 G－ 桿菌 G－ 桿菌為主，較萘啶酸抗菌活性強(qiáng)。 G－ 桿菌 G＋ 球菌 非典型菌 G－ 桿菌 G＋ 球菌 非典型菌 厭氧菌 應(yīng)用 范圍 尿路感染或腸道感染 尿路感染或腸道感染 各系統(tǒng) 感染 各系統(tǒng) 感染 應(yīng)用喹諾酮藥物應(yīng)注意的問(wèn)題 （ 1）因親脂性較大，易透過(guò)血腦屏障，對(duì)腦內(nèi)抑制性遞質(zhì) γ 氨基丁酸 (GABA)受體有抑制作用， 神經(jīng)系統(tǒng) 不良反應(yīng)如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。 （ 2）因有潛在 催畸 作用及影響幼年動(dòng)物的 骨關(guān)節(jié) 發(fā)育，孕婦及兒童不宜應(yīng)用。 （ 3） 藥物的相互作用 ：屬酶抑制劑，抑制 茶堿類 、咖啡因、口服抗凝藥 在肝臟的代謝，同服可增加其血藥濃度引起不良反應(yīng)。 （ 4） 細(xì)胞毒反應(yīng)： 氟喹諾酮類藥物都有不同程度的細(xì)胞毒作用，所以造成紅細(xì)胞功能和結(jié)構(gòu)改變引起溶血的可能性最大。 三 抗菌藥物投藥間隔的新觀點(diǎn) 基本概念 “抗生素后效應(yīng)” （ Post Antibiotic Effect, PAE）：是指①細(xì)菌與抗生素在 短暫接觸 后，②當(dāng) 藥物被清除 以后，③細(xì)菌 生長(zhǎng) 仍然受到 一定時(shí)間抑制 的現(xiàn)象。 它是評(píng)價(jià)新抗生素 的重要參數(shù)和設(shè)計(jì) 臨床給藥方案 的參考依據(jù)。 意義 ?PAE的理論 意義 ：確定抗生素的 給藥間隔時(shí)間 應(yīng)根椐藥物的 MIC值的時(shí)間 ＋ PAE的持續(xù)時(shí)間＝延長(zhǎng)的給藥間隔時(shí)間。 在不影響療效的情況下，可以 減少 藥物 劑量 和 藥物不良反應(yīng)。 時(shí)間依賴抗菌藥物 其抗菌效果主要取決于血組織中的藥物濃度超過(guò) MIC的時(shí)間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。 其投藥原則是縮短投藥間隔時(shí)間，而不必增大每次劑量 ，大多數(shù) β 內(nèi)酰胺酶類屬時(shí)間依賴。 濃度依賴的抗菌藥物 抗菌效果主要取決于 藥峰濃度 ，其投藥原則是延長(zhǎng)間隔時(shí)間增大每次劑量， 氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯類，糖肽類，林可霉素及 ?內(nèi)酰胺類的碳青霉烯類介于時(shí)間與濃度依賴之間。 時(shí)間與濃度依賴性抗菌藥物的區(qū)分 特點(diǎn)與分類 代表藥物 投藥方法 時(shí)間依賴 殺菌作用非濃度依賴 無(wú) PAE 青霉素類 第一、二、三代頭孢 菌素，氨曲南 縮短投藥間隔，盡量 延長(zhǎng)藥物濃度超過(guò) MIC 時(shí)間，每日多次給藥 濃度依賴 殺菌作用濃度依賴 有較好 PAE 氨基糖苷類 喹諾酮類 提高血藥濃度，延長(zhǎng)投 藥間隔時(shí)間，可每日應(yīng) 用一次 介于二者之間 殺菌作用非濃度依賴 有一定 PAE 第四代頭孢，大環(huán)內(nèi)酯，林可霉素， 萬(wàn)古霉素， 碳青霉烯類 介于二者之間 四 抗生素的聯(lián)合用藥 抗生素的聯(lián)合用藥 目的： 抗菌藥物聯(lián)合用藥在體外或動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)中可獲“無(wú)關(guān)”、“相加”、“協(xié)同” 和“拮抗”四種結(jié)果。臨床上聯(lián)合用藥 的目的在于獲得“協(xié)同”，至少獲得“相 加”，而避免出現(xiàn)“拮抗”。 抗生素的聯(lián)合用藥 適應(yīng)癥 （ 1）病原菌未明的嚴(yán)重感染。 （ 2）單藥難以控制的嚴(yán)重感染，如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎。 （ 3）單藥的抗菌譜不能覆蓋的多種致病菌所致的混合感染，如需氧菌與厭氧菌、革蘭陽(yáng)性菌與陰性菌等混合感染。 抗生素的聯(lián)合用藥 適應(yīng)癥 (4）需長(zhǎng)期用藥，但細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性時(shí)，如結(jié)核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。 （ 5）為減少藥物的毒性反應(yīng)，如兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶，可減少前者劑量，從而減輕其毒性反應(yīng)。 （ 6）為增加局部抗菌藥的濃度，如腦膜炎、骨髓炎時(shí)聯(lián)合易滲入腦脊液和骨組織的抗菌藥。 常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案 根據(jù)作用機(jī)理，抗菌藥可分為四類 ： （ 1）繁殖期殺菌劑如 ?－內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古霉素與去甲萬(wàn)古霉素、磷霉素等。 （ 2）靜止期殺菌劑如氨基糖甙類、喹諾酮類、多粘菌素等。 （ 3）快效抑菌劑如四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類、氯霉素類與林可霉素類。 （ 4）慢效抑菌劑如磺胺類等。 常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案 繁殺、靜殺聯(lián)合?？色@協(xié)同作用， 原因?yàn)?繁殺 藥物破壞了細(xì)菌的細(xì)胞壁，利于 靜殺 藥物進(jìn)入胞內(nèi)作用于靶位。 繁殺與快抑聯(lián)合有發(fā)生拮抗的可能 ，因后者迅速抑制細(xì)菌生長(zhǎng)而處于靜止?fàn)顟B(tài)，可減弱前者的殺菌作用。臨床上必須合用時(shí) （如社區(qū)獲得性肺炎 (CAP)的老年或重癥感染的治療：三代頭孢類 +阿奇霉素） ，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現(xiàn)以減少拮抗的可能。 快抑、慢抑合用常獲相加。 靜殺、快抑合用常呈相加或協(xié)同作用。 聯(lián)合用藥舉例 ? 羧芐西林（ 或哌拉西林）＋ 丁胺卡那霉素 ① 糞鏈球菌 ② 鼠傷寒沙門氏菌 ③ 綠膿桿菌④ 克雷伯桿菌感染效果較好 ? 三代頭孢＋喹諾酮類 肺炎桿菌有效 阿莫西林＋氨基糖苷類 流感桿菌有效 ? 羅紅霉素 ＋復(fù)方新諾明 流感桿菌有效 聯(lián)合用藥舉例 β－內(nèi)酰胺＋酶抑制劑