【文章內(nèi)容簡介】 MXF 2023 1 2 4累計(jì)百分比 ， ，至 相似曲線累計(jì)百分比EUCAST　折點(diǎn)， ，至 相似曲線抗菌藥物 PK / PD168。 抗菌藥物 PK/PD 分類– 濃度依賴性抗菌藥物– 時(shí)間依賴性抗菌藥物 根據(jù) PK/PD參數(shù)的特點(diǎn)將抗菌分為三大類168。時(shí)間依賴殺菌劑特點(diǎn)：*包括 β內(nèi)酰胺類、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、鏈霉素、萬古霉素。*血藥濃度在 MIC45倍時(shí) ,殺菌率即處于飽和。*殺菌作用依賴于接觸時(shí)間。（ TMIC： 血藥濃度超過 MIC的維持時(shí)間）*給藥間期并不需要都超過 MIC， TMIC3040%起效， TMIC4050%保證有效的細(xì)菌清除168。臨床合理給藥間隔*T1/2大于 2的 β內(nèi)酰胺類， TMIC達(dá) 12小時(shí)的有頭孢替坦 ,頭孢尼西， 24小時(shí)的有頭孢曲松。*T1/2為 12h有氨曲南及大多數(shù) β內(nèi)酰胺類抗菌藥需每日多次給藥。*碳青霉素烯：亞胺培南、美羅培南對繁殖和靜止期細(xì)菌有強(qiáng)大殺菌活性，又有較長 PAE，可適當(dāng)延長給藥間隔。濃度依賴型殺菌藥物特點(diǎn)168。*包括氨基糖苷類、喹諾酮類。*24小時(shí) AUC/MIC、峰濃度 /MIC是療效相關(guān)的主要參數(shù)。理論上希望Cmax、 AUC024都大于 MIC最好，實(shí)際很難做到。臨床合理給藥間隔氨基糖苷類及喹諾酮類日劑量宜單次給藥，在日劑量不變情況下 ,單次給藥可獲得比多次給藥更高的 Cmax,使 Cmax/MIC值增大明顯提高抗菌活性和臨床療效。但注意 Cmax不得超過最低毒性劑量 與時(shí)間有關(guān)但 t1/2orPAE（ 抗菌藥物 后效應(yīng)）長 168。頭孢曲松 T1/2為 8h,因此在臨床給藥方案為一日一次。168。阿奇霉素單劑給藥后的血消除半衰期 (t1／ 2β)為 35～ 48小時(shí) ,因此在臨床給藥方案為一日一次。濃度依賴性抗菌作用1. 藥物抗菌活性隨藥物濃度增加而增加2. 臨床用藥目的：取得抗生素 Cmax/MIC 10或 AUC24/MIC125濃度依賴性抗生素Cmax/MIC確切的PAE反復(fù)給藥適應(yīng)性耐藥毒性不增加ONCEDAILY溶媒168。 溶液 :按藥物特性選擇 NS 、 GS 、 GNS等168。 溶媒用量及用藥方式 :① 抗生素由小壺加入 ,峰值高 ,但曲線下面積小，其血藥濃度峰值雖可能高于細(xì)菌的 MIC，但持續(xù)時(shí)間短，難于完全殺滅細(xì)菌② 抗生素加在 100ml溶液內(nèi)靜滴 3060分鐘，峰值較 ① 稍低，但曲線下面積較 ① 大，其血藥濃度峰值高于細(xì)菌的 MIC的時(shí)間延長，有足夠時(shí)間殺滅細(xì)菌③ 抗生素加在 500ml溶液內(nèi)靜滴（ 5小時(shí)才能滴完），其血藥濃度低，所用抗生素的量與 ① 與 ② 相同，由于藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度慢，其血藥濃度峰值常低于細(xì)菌的 MIC★β 內(nèi)酰胺類的合理用法：將 12g藥物加在 100ml溶液內(nèi)靜滴 30 60分鐘，由于其半衰期短（ 12小時(shí)），應(yīng)一日多次給藥 .一日一次給藥不能充分發(fā)揮其藥效 ,反會導(dǎo)致細(xì)菌耐藥MonteCarlo模擬168。 MonteCarlo模擬：根據(jù)待求隨機(jī)問題的變化規(guī)律 ,人為地構(gòu)造出一個合適的概率模型 ,依照該模型進(jìn)行大量的統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn) ,使它的某些統(tǒng)計(jì)參量正好是待求問題的解。 將臨床常用藥物不同給藥方式與劑量下獲得的藥代動力學(xué)參數(shù)以及特征性分布 ,按現(xiàn)有規(guī)律放大到大量人群 ,用這些虛擬人群參數(shù) ,結(jié)合大量臨床分離細(xì)菌敏感性結(jié)果 ,逐一與每株細(xì)菌 MIC值進(jìn)行計(jì)算 ,最終獲得現(xiàn)有人群給藥方式對臨床細(xì)菌取得有效 PK/PD目標(biāo)值的整體概率Monte carlo模擬可以進(jìn)行 :?單一藥物給藥方式與劑量評價(jià) 。?多種藥物優(yōu)劣比較 。?預(yù)測臨床療效 。?藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究 。?…… Ceftriaxone: 1g qd ivGatifloxacin: 400mg qd ivLevofloxacin: 500mg qd ivLevofloxacin: 750mg qd iv幾種藥物對肺炎鏈球菌 Monte Carlo模擬結(jié)果比較1. 亞胺培南 24小時(shí)持續(xù)靜脈滴注 (2g/d)與間斷靜脈推注 (1g, Q8H),對 HAP患者 monte carlo模擬所得 fTMIC預(yù)測值 。2. 兩組患者各 10例 ,間斷注射死亡 2例 ,持續(xù)滴注死亡 1例 ,分別為肺炎克雷伯菌 ,銅綠假單胞菌感染 .3. 兩種給藥方式值得進(jìn)行大規(guī)模臨床研究 .4. AAC 2023,9:33043310PlateauDrug con.Colonies recoveredMIC MPC抗菌藥細(xì) 菌 人 體 耐藥性藥效學(xué)(pharmacodynamics,PD)感染抗感染（免疫）不良反應(yīng)藥動學(xué)(pharmacokiics,PK)抗菌藥、細(xì)菌、人體相關(guān)示意圖選擇抗菌藥時(shí)需考慮的因素藥物 對細(xì)菌 MIC感染部位濃度結(jié)果藥代動力學(xué)吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學(xué)?臨床效果?細(xì)菌清除?患者依從性?耐受性?耐藥產(chǎn)生抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關(guān)原因?依從性差?免疫功能下降?病灶?非感染（誤診）?基礎(chǔ)疾病藥物原因?不適當(dāng)給藥途徑?給藥劑量不當(dāng)?選擇藥物不當(dāng)?藥物失活微生物相關(guān)的原因?病原確立錯誤?治療中出現(xiàn)耐藥?抗菌活性不足抗菌藥傳統(tǒng)給藥方案擬定的依據(jù)：給藥量： 以藥效學(xué)（ Pharmacodynamic PD）（即藥物體外細(xì)菌 培養(yǎng) MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥量（血藥濃度為 MIC90 值的 210倍。）給藥間隔時(shí)間 *： 以藥動學(xué)（ Pharmacokiic PK）的半衰期 （ t1/2）擬定*早期僅以常規(guī)每天 3次缺點(diǎn)： 藥效學(xué)與藥動學(xué)參數(shù)間未作動態(tài)的互相影響的結(jié)果來 確定。PK/PD— 藥代條件下的藥效PARAMETERS： PK： Cmax、 AUC、 T1/2PD： MICPK/PD： AUC/MICCmax/MICTMIC抗菌藥物的藥代動力學(xué)吸收吸收半衰期 (T1/2α)、生物利用度 (F)、達(dá)峰時(shí)間 (Tmax)、血藥峰濃度 (Cmax)等分布表觀分布容積 (Vd)、血漿蛋白結(jié)合率代謝肝微粒體混合功能氧化酶 (肝 P450酶 )排泄大部分抗菌藥物經(jīng)腎臟排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄。血漿清除半衰期 (T1/2β)、消除速率常數(shù) (Ke)、藥物清除率 (CL)感染部位達(dá)有效濃度嚴(yán)重感染藥物難以達(dá)到部位的感染感染部位藥物濃度足夠高骨 克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺 氟喹諾酮、紅、 SMZ、 TMP、四膽汁 大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松；慶大等、氨芐、哌拉漿膜腔 大多藥物可入，除包裹積液或膿稠抗菌藥在 CSF中的濃度腦膜無炎癥時(shí) 腦膜炎時(shí) 腦膜炎時(shí) CSF中濃度難測 CSF濃度 MIC