中國gmp修訂及無菌藥品生產(chǎn)工藝設(shè)計理念(編輯修改稿)
2025-01-23 10:30 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 83。任何與產(chǎn)品容器相連接的區(qū)域 滅菌后的容器 /包裝物以及設(shè)備接觸表面在無菌操作區(qū)內(nèi)的停留區(qū)域 采用熱壓滅菌的容器 /包裝物以及設(shè)備接觸表面經(jīng)過滅菌后在無菌操作區(qū)內(nèi)的冷卻區(qū)域 容器 /包裝物和設(shè)備接觸表面清洗后等待滅菌以進入無菌操作區(qū) 無菌過濾器的連接、打開和組裝區(qū)域 滅菌后的設(shè)備的組裝 （三）無菌生產(chǎn)核心區(qū)的污染類型、污染來源和風(fēng)險控制 核心區(qū)的污染類型 塵埃粒子污染 微生物污染 污染物來源及降低風(fēng)險的方法 污染 類型 舉例 來源（舉例） 降低風(fēng)險的方法 （消除污染或稀釋通風(fēng)） 非活性 (微粒 ) 金屬微粒 服裝纖維 設(shè)備 操作人員的服裝 外界空氣 供水 通過高效過濾器去除外界空氣中的粒子，用置換通風(fēng)或稀釋通風(fēng)系統(tǒng)去除內(nèi)部污染。 與產(chǎn)品接觸部件的清潔和滅菌 穿和脫工作服區(qū)域分開 純化水系統(tǒng) 活性 (微生物 ) 細菌 （繁殖體和芽孢） 酵母菌、霉菌 人員 水 外界空氣 設(shè)備、工具 輔料、活性成分 使用自動化技術(shù)、機器人技術(shù)和隔離技術(shù)，最大程度的減少或消除對無菌核心區(qū)的干擾 用高效過濾器過濾空氣，稀釋空氣中的懸浮粒子 穿和脫工作服區(qū)域分開 溶液的無菌過濾（ ） 用蒸汽或輻射對容器 /膠塞進行滅菌 內(nèi)毒素（并不總與空氣中的浮游菌有關(guān)） 來源某些微生物的細胞膜碎片（通常在水中） 濕的設(shè)備更換組件，濕的容器 /膠塞暴露的一段時間后 限定設(shè)備組件清洗后到開始滅菌的時間等。 熱的氫氧化納溶液 干熱滅菌（＞ 250℃ ），時間依據(jù)具體設(shè)備制定 環(huán)境污染控制方法 常規(guī)的潔凈室技術(shù) 限制進出隔離系統(tǒng)（ RABS） 隔離器 無菌藥品生產(chǎn)首選隔離器 （五）限制進出屏障系統(tǒng)（ RABS） 限制進出屏障系統(tǒng)（ RABS）定義： 使用硬隔斷圍護結(jié)構(gòu)和空氣正壓使其內(nèi)部空間與周圍環(huán)境分離開來，從而提供隔離組并不密閉的內(nèi)部環(huán)境符合 ISO5級（ A級）要求的無菌操作系統(tǒng)。 限制進出屏障系統(tǒng)（ RABS）分類： 主動型 RABS 圖 1： 被動型 RABS 圖 2： 限制進出屏障系統(tǒng)（ RABS）特性： RABS并沒有專用的設(shè)計模式，主要體現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計”的特性： 硬隔斷圍護結(jié)構(gòu)：在無菌生產(chǎn)操作和操作人員之間實現(xiàn)完全物理隔離。 單向氣流系統(tǒng)：為關(guān)鍵區(qū)域提供 5級環(huán)境。 手套口、半身衣和 /或自動化裝置：用于操作者在灌裝操作期間，接觸到所有需要觸及的圍護結(jié)構(gòu)內(nèi)部區(qū)域。 手套和交叉設(shè)置的長袖手套口在安裝時應(yīng)無菌；以后應(yīng)適時對手套進行消毒或更換，以最大程度降低生物污染的風(fēng)險。 對與產(chǎn)品接觸的部件（如液體通道）應(yīng)進行在線滅菌（ SIP）。如不能在線滅菌，應(yīng)用高壓滅菌器對這些部件進行滅菌，并通過適當?shù)某绦颍ㄈ绮捎?RTP）送至 RABS中，且在生產(chǎn)前無菌組裝。 如環(huán)境監(jiān)控材料、耗材、容器和膠塞等物料，應(yīng)防止無菌表面與非 5級環(huán)境及人員接觸，經(jīng)傳送裝置送入。 在開始批次生產(chǎn)之前，采用適宜的殺孢子劑對 RABS系統(tǒng)內(nèi)對所有非產(chǎn)品接觸表面進行“高級別消毒”。 所在房間的潔凈級別至少為動態(tài)條件下 7級。 有些工藝可能需要偶爾開門干預(yù)操作，因為這種情況增加了對產(chǎn)品的風(fēng)險，所以要求采用如下措施來維持 RABS保護的理念： 規(guī)定在開門干預(yù)操作后對非產(chǎn)品接觸表面進行適當?shù)母呒墑e消毒。 采用具有干預(yù)操作報警記錄的上鎖門或互鎖門，并強制進行適當?shù)那鍒觥? 當門被打開時，圍護結(jié)構(gòu)中的正壓氣流進入到外部環(huán)境中。應(yīng)確保沒有污染能夠進入到關(guān)鍵區(qū)域。 在圍護結(jié)構(gòu)外的緊鄰區(qū)域可能需要適當設(shè)置 5級區(qū)域，以始終保證RABS系統(tǒng)內(nèi)部的 5級環(huán)境。這種情況的舉例如下： ＞要求在 RABS系統(tǒng)外去除高壓滅菌包裝的無菌設(shè)備的裝配。 ＞要求開門干預(yù)操作的所有設(shè)備界面（例如某些粉劑灌裝操作） （六）隔離器 隔離器定義 能夠以無任何妥協(xié)的、連續(xù)的方式將其內(nèi)部與周圍環(huán)境隔離開來，內(nèi)部符合 ISO5級（ A級）條件的凈化裝置。 隔離器分類 圖 3：正壓密閉型隔離器 圖 4：正壓開放式隔離器 圖 5：負壓密閉型隔離器 （七）傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器系統(tǒng)比較 傳統(tǒng)型無菌潔凈室：灌裝設(shè)備與無菌操作人員的操作同處一個潔凈室環(huán)境，人員與生產(chǎn)環(huán)境隔離有限（如柔性塑料軟簾），產(chǎn)品和與產(chǎn)品接觸的暴露區(qū)域采用 A級層流保護。 關(guān)于壓差：隔離器內(nèi)部與環(huán)境有固定壓差。 RABS系統(tǒng)采用正壓空氣氣流方式達到空氣動力學(xué)隔離，無規(guī)定的壓差。 關(guān)于消毒：隔離器采用可重現(xiàn)的自動化系統(tǒng)（過氧化氫）， RABS采用人工消毒方式（殺孢子劑） 綜合對比表 傳統(tǒng)潔凈室、限制進出屏障系統(tǒng)和隔離器設(shè)計中需考慮的問題 問題 傳統(tǒng)潔凈室 （單向流系統(tǒng)和垂簾） 限制進出屏障系統(tǒng) （ RABS） 隔離器系統(tǒng) 隔離程度 通過房間壓差和潔凈室更衣系統(tǒng)進行隔離 優(yōu)于潔凈室 優(yōu)于其它技術(shù) 設(shè)施初始成本 作為參考點 成本可能高于傳統(tǒng)潔凈室。 與設(shè)備相關(guān)成本較高 被動型系統(tǒng)在較高的潔凈環(huán)境中的占地面積較大 隔離器設(shè)備可能較為昂貴 廠房投資和運行成本可大降低 設(shè)施交付時間 作為參考點 建造基礎(chǔ)設(shè)施耗時較長 設(shè)施運行工作
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