【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 和向干燥器進(jìn)送料的人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到膠塞放置的重要性。 制品干燥用輔助托盤(pán) 為了在干燥腔室里容納產(chǎn)品，通常采用兩種型式的輔助托盤(pán)，全底盤(pán)式和無(wú)底盤(pán)式的。全底盤(pán)式的托盤(pán)一般是用單片薄金屬板制成的，目前均采用不銹鋼，不銹鋼的導(dǎo)熱性較差。采用全底盤(pán)式托盤(pán)的主要優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)品容易放進(jìn)和取出；造成破損或把膠塞的位置搞亂的機(jī)會(huì)極少；只有這種型式的托盤(pán)才能在現(xiàn)在的真空冷凍干燥器的設(shè)計(jì)中用來(lái)對(duì)半成品進(jìn)行干燥。 采用全底盤(pán)式的托盤(pán)的主要困難是它有熱 變形翹曲的傾向，托盤(pán)的熱變形翹曲不僅影響干燥程序而且還影響到凍結(jié)操作以及使盤(pán)中的產(chǎn)品溫度出現(xiàn)大的偏差。 無(wú)底托盤(pán)是由兩個(gè)部分組成，即方框和底板。在托盤(pán)放置到干燥器的擱板上之后，從容器下邊把托盤(pán)的底板抽出，使容器與擱板表面直接接觸。爾后把底板重新滑插進(jìn)容器的底下，就能把容器從擱板上取走。在整個(gè)過(guò)程中托盤(pán)的框架留在腔內(nèi)，防止容器移出干燥器的擱板。這種托盤(pán)的主要缺點(diǎn)是手工操作比較多，打破容器和打翻容器把產(chǎn)品留在擱板上的機(jī)會(huì)會(huì)增加，而主要的優(yōu)點(diǎn)是托盤(pán)本身不再影響產(chǎn)品的凍結(jié)或干燥。 凍干設(shè)備及處的環(huán)境 對(duì)凍干工藝的影響最大的設(shè)備是真空冷凍干燥機(jī)，一般說(shuō)來(lái)，凍干機(jī)必須具有 3個(gè)基本功能： (1)提供并維持一個(gè)無(wú)任何微生物污染和潔凈的干燥環(huán)境； (2)要有足夠的制冷能力，按確定的凍結(jié)要求來(lái)凍結(jié)產(chǎn)品； (3)有維持整個(gè)干燥周期中所需要的擱板溫度，腔內(nèi)總壓力和水汽的分壓的能力。 通常，凍干制劑藥品都是非最終滅菌的無(wú)菌藥品。在無(wú)菌產(chǎn)品的情況下，凍干機(jī)的干燥腔室不僅必須在干燥開(kāi)始時(shí)提供一個(gè)潔凈的和無(wú)任何生物污染物的環(huán)境，而且在整個(gè)干燥過(guò)程中都要維持這樣的環(huán)境。 影響凍干機(jī)干燥環(huán)境的污染源有二個(gè)。其中 第一位的是塵埃顆粒，塵埃顆粒的來(lái)源很多。它可能是在凍干機(jī)制造過(guò)程中所產(chǎn)生的，即為了達(dá)到光潔度要求對(duì)干燥腔室進(jìn)行拋光，拋光中產(chǎn)生的微小顆粒積聚在難于清潔的地方形成污染源，塵埃顆粒還可能從生產(chǎn)結(jié)束后的清潔工作后留下的殘留物中產(chǎn)生。如果，塵埃顆粒不成為浮游物進(jìn)入到產(chǎn)品中去，顆粒本身是不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量的。然而，這樣的顆粒卻能在冷凍真空干燥的兩個(gè)階段 (初級(jí)干燥和二次干燥 )中成為浮游顆粒。在壓塞之前的氣體破壞真空的過(guò)程中對(duì)干燥腔產(chǎn)生一種氣旋渦，使顆粒在整個(gè)干燥器內(nèi)散開(kāi)來(lái)，同時(shí)回灌到腔內(nèi)，這也是浮游塵埃顆粒產(chǎn)生的過(guò)程。因 此，不僅需要證明凍干機(jī)內(nèi)的塵埃顆粒數(shù)量是很少的，而且要 15 有清除它們的有效措施。通過(guò)對(duì)離開(kāi)凍干機(jī)的氣流進(jìn)行過(guò)濾就能測(cè)到浮游的塵埃顆粒，為了進(jìn)行這樣的試驗(yàn)可把白 黑紙質(zhì)過(guò)濾器放到干燥器的諸如排氣管上的某個(gè)部位，先把干燥器加壓至 1 個(gè)大氣壓 ,然后打開(kāi)通往過(guò)濾器的部分，接著讓氣流持續(xù)地通過(guò)過(guò)濾器達(dá)5min，把氣流切斷之后，取出過(guò)濾器，檢查塵埃顆粒，并作為生產(chǎn)記錄予以保存。如果發(fā)現(xiàn)了塵埃顆粒，那么要對(duì)干燥器做清潔工作，再重復(fù)過(guò)濾試驗(yàn)。采用一般技術(shù)是難于把塵埃顆料去除的，因此有時(shí)就有必要采用真空來(lái)清潔干燥器的表面。 凍干機(jī)的第二污染源是干燥器中的非大氣性的汽化物，一般把這類(lèi)汽化物看成是潛伏性泄漏，這些可能來(lái)自真空泵系統(tǒng)回流中的碳?xì)浠衔?、擱板或冷凝器中的流體方面的泄漏、或清洗及滅菌操作所留下的殘留物。汽化物的存在可以通過(guò)在冷凝器處于常溫時(shí)先把凍干機(jī)內(nèi)壓力降至 200 毫托，在把干燥器從泵系統(tǒng)里切換出后確定壓力上升的速率來(lái)確定。然而，隱匿性的泄漏源是通過(guò)采成分用殘留氣體分析儀檢查干燥器中的氣體成分來(lái)確定的。 冷凍干燥腔室的泄漏 外部物質(zhì)進(jìn)入冷凍干燥腔室泄漏的可能性在冷凍干燥器的運(yùn)行中并不經(jīng)常出現(xiàn)，但確是值得 重視的一個(gè)問(wèn)題。通常，泄漏分為 “ 真泄漏 ” 和 “ 虛泄漏 ” ， “ 真泄漏 ” 和“ 虛泄漏 ” 是有區(qū)別的，因?yàn)榍罢咂鹨蛴诖┩?，它使大氣和其它一些物質(zhì)進(jìn)入干燥器內(nèi)，汽體進(jìn)入干燥器后，會(huì)嚴(yán)重地影響干燥過(guò)程中腔內(nèi)壓力。正如上面所述壓力增加或使第一干燥期中的品溫升高或降低干燥速度，這和擱板的溫度有關(guān)。其它方面可能包括微生物污染，這和泄漏通道的直徑和長(zhǎng)度有關(guān)。既然生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品的干燥器的大部分的表面積是在非無(wú)菌區(qū)域內(nèi)，能傳送微生物污染真實(shí)泄漏的存在會(huì)使投料之前的滅菌操作失效。在冷凝器的溫度低于－６０ ℃ 的時(shí)候通過(guò)對(duì)壓力升高的速率的檢查能夠 確定干燥器的實(shí)際泄漏情況，真泄漏說(shuō)明冷凍干燥器外界的氣體進(jìn)入到干燥腔室中。而虛泄漏則代表干燥腔室內(nèi)部殘存的氣體跑出，密封的其它成分及真空泵油和轉(zhuǎn)換至干燥腔室的熱流的泄漏等等。雖然不可能使進(jìn)入干燥腔室的泄漏率為零，但需要避免外部微生物進(jìn)入干燥腔室。 區(qū)別 “ 真泄漏 ” 和 “ 虛泄漏 ” 的方法，通常采用氣體分析系統(tǒng)，通過(guò)測(cè)量干燥腔室內(nèi)壓力上升值來(lái)判斷。在這種情況下，利用氦探測(cè)法的幫助，用氣體分析系統(tǒng)確定泄漏的發(fā)生點(diǎn)。同樣，真空泵油或者熱流轉(zhuǎn)換等進(jìn)入到干燥腔室中的 “ 虛 ” 漏可用氣體分析系統(tǒng)的質(zhì)量光譜法簡(jiǎn)單地測(cè)出。關(guān)于 真空泵油向干燥腔室中導(dǎo)出接至真空泵的管道裝備上聚四氟乙烯環(huán)可以避免這個(gè)問(wèn)題的發(fā)生。在真空泵油的分解產(chǎn)品進(jìn)入干燥腔室之前，還可用一 “ 離子阱 ” 來(lái)除去真空泵油等污染產(chǎn)品。用氦氣對(duì)干燥器進(jìn)行控測(cè)可以找出泄漏的實(shí)際位置。屆時(shí)用殘留預(yù)報(bào)體分析儀來(lái)檢查干燥器是否有氦氣。 RORr 和泄漏試驗(yàn)應(yīng)該在干燥器是干凈和空腔的情況下進(jìn)行。 16 干燥腔室壓力的控制和測(cè)量 在冷凍干燥期間，必須精確控制和測(cè)量干燥腔室中的總壓力，它影響著傳往產(chǎn)品的熱交換以及通往冷凝器的水蒸汽質(zhì)量轉(zhuǎn)換。通常，用于冷凍干燥的壓力計(jì)有三種類(lèi)型：麥克勞爾真空規(guī)、 熱電偶?jí)毫τ?jì)以及電容測(cè)壓計(jì)。目前來(lái)講，三種類(lèi)型中，后面兩種得到了廣泛應(yīng)用。電容測(cè)壓計(jì)實(shí)際上測(cè)量的是單位面積上隔膜的受力，因此它給出的是總壓力指示。另外，熱電偶?jí)毫τ?jì)的工作基于發(fā)熱絲的氣體 /蒸汽傳導(dǎo)（其壓力為已知）。所以，壓力越高，熱絲溫度就越低。恰當(dāng)?shù)剡M(jìn)行標(biāo)定，則給出取決于熱絲溫度的壓力讀數(shù)。如果某個(gè)其壓力受監(jiān)控的氣體 /蒸汽為純凈的或者說(shuō)其組成成分不變，則此讀數(shù)是真實(shí)指明總壓力的，當(dāng)然這是進(jìn)行了適當(dāng)?shù)臉?biāo)定后。但是，如果氣體 /蒸汽成分不斷地變化，那么熱電偶?jí)毫τ?jì)讀數(shù)的讀數(shù)誤差可能達(dá)到 5%或更高，這就是因?yàn)樗S 其組成成分而變化。因此，盡管組成成分的改變使真空總壓力有些輕微的變化，但因?yàn)闊醾鲗?dǎo)率在的改變，壓力計(jì)仍能指示出總壓力的巨大改變。凍干工藝過(guò)程中壓力測(cè)量的誤差也就意味著錯(cuò)誤地進(jìn)行壓力控制，因?yàn)榭刂茊卧前凑諌毫Ρ韥?lái)行事的。 17 五、 凍干工藝配制中的藥液配制 藥液的配制工藝過(guò)程是，將藥品的主藥和輔料稱(chēng)量后溶解在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，使其完全溶解。配制用的溶劑通常為水或含有部分有機(jī)溶劑的混合液。 藥液配制的原理和步驟 藥液配制是將單組分或多組分的固體或液體藥物，按照藥物處 方的要求均勻地溶解混合在液體中。 藥液的配制步驟是在水或含有部分有機(jī)溶劑的混合液中，將主藥完全溶解，通常需要輔之于攪拌，然后檢測(cè)后調(diào)整溶液的藥物含量和其他理化指標(biāo)后待濾。 溶解配制裝置 配制藥液所需容器、管道均采用 316L 不銹鋼材料制造，表面粗糙度應(yīng)盡量?。ㄈ鏡a＜ ），便于清洗處理。配制藥液所需容器、管道類(lèi)必須進(jìn)行清潔和蒸汽滅菌，配制容器上的計(jì)量器具（溫度計(jì)、壓力計(jì)、液位計(jì)等）必須滿足耐滅菌高溫和化學(xué)品的腐蝕。 影響藥液配制的主要因素 (1)藥液的配制不僅 對(duì)藥物制劑是重要的而且和凍干工藝有關(guān)。例如，在低溫下產(chǎn)品的低溫?zé)嵝阅艿钠钍呛团浞降淖儎?dòng)直接有關(guān)。又例如，配制之前工藝水溫的升高可能會(huì)引起水中聚團(tuán)大小在分布上的變化，因而導(dǎo)致藥液性質(zhì)缺乏恒定性。 (2)除了溫度之外，配制過(guò)程中的主要偏差原因是主藥成分和輔料的濃度，最后成品的 pH 和調(diào)整所用的材料性質(zhì)和數(shù)量以及配制期間溶液上方的氣體的性質(zhì)和壓力，藥液配制混和期間的熱輻射能量，藥液混合容器的材料成分以及藥液配制時(shí)間等等。 (3)配制是處于凍干產(chǎn)品的關(guān)鍵性地位，因此確定配方中的關(guān)鍵參數(shù)是極其重要的， 參數(shù)的數(shù)量和配制工藝的實(shí)質(zhì)和置信度的期望值有關(guān)。 (4)需注意，溶配藥液所需容器、管道類(lèi)必須進(jìn)行清潔和蒸汽滅菌。 藥液配制過(guò)程中管理確認(rèn)的內(nèi)容 18 配制過(guò)程中，針對(duì)不同藥物的特殊要求，需要對(duì)溶解配制罐的各種參數(shù)進(jìn)行調(diào)節(jié)控制： (1)溫度進(jìn)行調(diào)節(jié)（工藝用水溫度、冷卻水溫度，藥液溫度等）； (2)溶解過(guò)程調(diào)節(jié)（藥液的溶解狀態(tài)、 pH、惰性氣體的濃度、攪拌力等）； (3)藥液輸送（壓力、流量等）；(4)藥液過(guò)濾（過(guò)濾差壓、流量）； (5)pH 調(diào)整 (pH 值、測(cè)量液溫度 )； (6)流量調(diào)整。 配制過(guò)程 中的質(zhì)量控制 配制過(guò)程中的質(zhì)量控制： (1)溶解，藥物的溶解狀態(tài)、藥液活性成分的含量、藥液的 pH 值、異物等； (2)藥液中的雜質(zhì)過(guò)濾：控制異物和微粒子為主； (3)pH 值的調(diào)整；(4)液量的調(diào)整：溶解狀態(tài)、含量、 pH、過(guò)濾器的確認(rèn)試驗(yàn)、異物和其他雜質(zhì)。 配制裝置的清洗和滅菌 配制結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)對(duì)配制裝置進(jìn)行清洗和滅菌。清潔和未清潔的器具分別按區(qū)域存放。配制后的處理內(nèi)容如下： (1)配制結(jié)束后采用根據(jù)不同的工藝要求和清潔對(duì)象，采用注射用水、純化水等工藝用水進(jìn)行洗滌； (2)需要確定配制裝置清洗后 殘留藥液的確認(rèn)方法和標(biāo)準(zhǔn)； (3)需要確定配制裝置清洗后的滅菌方法（高壓蒸汽滅菌、流通蒸汽滅菌、熱水 80℃ 以上的巴氏消毒等）； (4)需要預(yù)設(shè)配制裝置滅菌后的微生物數(shù)量的確認(rèn)和合格的標(biāo)準(zhǔn)； (5)配制裝置清洗滅菌的頻率要求等，通常應(yīng)規(guī)定每日進(jìn)行一次。 藥液配制工藝單元 物料混合配制的目的是將分散的產(chǎn)品、輔料、溶劑集中起來(lái)，有可能是簡(jiǎn)單的液體混合，固體活性物質(zhì)的溶解，也可能是包括更復(fù)雜的操作均質(zhì)乳化或形成脂質(zhì)體。對(duì)于水溶性藥物處方，應(yīng)盡可能的采用注射用水作為藥物的溶劑。通常藥液配制工藝單元的設(shè)置應(yīng)注 意點(diǎn)： (1)物料混合之前，所使用的容器具和組件均應(yīng)有效的清潔和消毒滅菌，以減少生產(chǎn)工藝中，下游工藝的生物負(fù)載和內(nèi)毒素負(fù)荷。 (2)配制工藝由于有藥物的活性成分可能會(huì)暴露在生產(chǎn)環(huán)境中，應(yīng)特別注意空氣中粉末的控制。配藥工序空氣的潔凈級(jí)別應(yīng)視生產(chǎn)過(guò)程的自動(dòng)化程度和產(chǎn)品的特殊情況而定。 (3)由于凍干藥品生產(chǎn)是非最終滅菌的無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程，凍干產(chǎn)品不能夠進(jìn)行滅菌或除菌過(guò)濾（例如無(wú)菌粉末注射劑），其配料過(guò)程應(yīng)在背景環(huán)境為 100， 000 級(jí)，環(huán)境為 100 級(jí)的條件下進(jìn)行。如果，藥品能夠進(jìn)行滅菌或除 菌過(guò)濾，易生長(zhǎng)微生物的無(wú)菌產(chǎn)品或最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)在背景環(huán)境為 100,000 級(jí)潔凈度條件下進(jìn)行。 19 藥液的配制方式 藥液配制通常有三個(gè)基本步驟，即原輔料稱(chēng)量、液體溶解配制、過(guò)濾除菌除雜質(zhì)。圖 1 為一常見(jiàn)的藥液配制系統(tǒng)簡(jiǎn)圖，圖示藥液配制的程序通常是： (1)加料溶解攪拌均勻。先按照藥品處方要求，注入定量的注射 用水至濃配罐內(nèi)，然后將藥物的活性成分和輔料，按處方稱(chēng)量后加入濃配罐內(nèi)，在規(guī)定的溫度條件下攪拌溶解均勻。這個(gè)過(guò)程中，通常還會(huì)加入適量的活性炭，攪拌均勻后靜置一段時(shí)間。 (2)過(guò)濾。使用衛(wèi)生級(jí)潔凈輸送泵或壓縮空氣將濃配后的液體，壓濾通過(guò)雜質(zhì)過(guò)濾器（通常用鈦質(zhì)的過(guò)濾器），經(jīng)過(guò)脫炭處理后的濾液進(jìn)入稀配罐內(nèi)進(jìn)行定量配制和含量、 pH、雜質(zhì)等半成品控制參數(shù)的檢測(cè)。 (3)藥液轉(zhuǎn)移分裝。達(dá)到藥品的最終質(zhì)量要求的液體通過(guò)潔凈衛(wèi)生泵或壓縮空氣將其過(guò)濾至分裝設(shè)備進(jìn)行分裝，或由處于無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)的無(wú)菌藥液接受容器暫 存待分裝。 兩類(lèi)藥液配制系統(tǒng)的使用 一般無(wú)菌藥品的配制系統(tǒng)設(shè)置按藥液過(guò)濾與灌裝的關(guān)系分為兩種： (1)連續(xù)過(guò)濾灌裝方式的配料系統(tǒng)。通常，生產(chǎn)規(guī)模較大的凍干生產(chǎn)線采用此種系統(tǒng)設(shè)計(jì)。該配料系統(tǒng)能適應(yīng)邊過(guò)濾，邊藥液灌裝的生產(chǎn)形式。其特點(diǎn)：規(guī)模較大、過(guò)濾器只能考慮在線地進(jìn)行其完整性測(cè)試，并且需要在藥液輸送管道上串聯(lián)配置兩個(gè)相同孔徑的除菌過(guò)濾器，以避免過(guò)濾過(guò)程中濾膜穿孔破壞的風(fēng)險(xiǎn)。圖 2 為某大型凍干生產(chǎn)線連續(xù)過(guò)濾灌裝方式的配料系統(tǒng)示意圖。 20 (2)間隙過(guò)濾灌裝方式的配料系統(tǒng)。此種灌裝方式的配料系統(tǒng)主要使用在中、小規(guī)模的凍干生產(chǎn)線上，該配料系統(tǒng)中藥液配置過(guò)程與藥液輸送管道平時(shí)處于分離的狀態(tài)。藥液配制完成后，通過(guò)有機(jī)硅橡膠等材料制成的軟管輸送至無(wú)菌操作區(qū)域內(nèi)的藥液接受容器中。其特點(diǎn)：除菌過(guò)濾器需要完整性測(cè)試合格后對(duì)藥液過(guò)濾，過(guò)濾完成后再次完整性測(cè)試合格才能夠?qū)⒈九幰河糜诠嘌b。這種系統(tǒng)較連續(xù)系統(tǒng)的最大優(yōu)點(diǎn)是生產(chǎn)安 排靈活，管道內(nèi)殘留很小，特別適合藥物活性成分貴重，批量小的情況。圖 3 為中、小型間隙過(guò)濾灌裝方式的配料系統(tǒng)示意圖。 藥液的計(jì)量 液體可用流量計(jì)以容積定量的原理進(jìn)行計(jì)量，但是，目前凍干藥品生產(chǎn)工藝的趨勢(shì)是采用重量分析方法來(lái)控制定量。在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，將配料容器放置在電子稱(chēng)量衡器上或地中衡（地磅）上面。對(duì)任何一種計(jì)量的方法，都應(yīng)該注意附著的電纜和連接管道對(duì)稱(chēng)量范圍精確度和線性誤差的影響。 配料交叉污染的控制 配料時(shí)應(yīng)仔細(xì)充分的考慮物料的交叉污染趨勢(shì)。即在同一個(gè)生