【文章內(nèi)容簡介】 ?具有較為復(fù)雜的中間控制過程 ?生產(chǎn)過程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，通常需要有純化過程 ?不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同 ?同一反應(yīng)設(shè)備有時(shí)會(huì)于不同的反應(yīng) ?自動(dòng)化程度越來越高，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多 ?有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機(jī)理尚未徹底明了 ?污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物，可能會(huì)隨著工藝帶到別的設(shè)備中 藥品認(rèn)證管理中心 202304 起始原料或中間體 合成反應(yīng) 過濾 萃取、分層 溶劑、試劑或催化劑 脫色 一般生產(chǎn)區(qū) D級(jí)潔凈區(qū) 過濾 水解、分層 脫色 過濾 結(jié)晶 離心 過篩 干燥 包裝 堿液 鹽酸 精制用溶劑 冷純化水 冷鹽水 母液 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 有機(jī)層 去回收塔 圖 64 典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 藥品認(rèn)證管理中心 202304 37 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?中間控制數(shù)據(jù)有助于對(duì)工藝過程進(jìn)行監(jiān)控 ?pH控制、反應(yīng)終點(diǎn)、結(jié)晶，水分、殘留溶媒等干燥檢查 ?應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 38 三、中間控制和取樣 （一） 必要的 中間控制 ?有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 39 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。 ?應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。 ?取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制，且在不使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎?chǔ)存以避免污染。 ?在取樣過程中，應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 當(dāng)對(duì) API中間產(chǎn)品取樣時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭，或者采用保護(hù)性遮蓋物來對(duì)有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù)。至少在取樣點(diǎn)的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù)，以證明不存在剝落的油漆、鐵銹、灰塵或其他可能的污染源。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 40 三、中間控制和取樣 （二）取樣 ?取樣應(yīng)科學(xué)合理，考慮的風(fēng)險(xiǎn)因素如下： –物料的關(guān)鍵程度（與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)） –包裝控制 –歷史數(shù)據(jù) –均勻性 ?不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品 藥品認(rèn)證管理中心 202304 41 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（定義） ?將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過程。 ?將來自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 42 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ?不得將不合格批次與其它合格批次混合。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 43 四、混合 （一）原料藥或中間產(chǎn)品的混合（要求） ?物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。 ?混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 ?混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 44 四、混合 （二）原料藥或中間產(chǎn)品混合的情形 ?將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量； ?將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 45 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （一） 返工和重新加工 ? 不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過濾、層析、粉碎方法。 ? 多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。 ? 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。 ? 經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 46 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）物料和溶劑的回收 ? 回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 溶劑可以回收?；厥盏娜軇┰谕贩N相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。 ? 未使用過和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。 ? 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 47 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （二）溶劑回收 ?回收溶劑的檢驗(yàn)項(xiàng)目： 多于初始進(jìn)廠溶劑？ 等于初始進(jìn)廠溶劑？ 少于初始進(jìn)廠溶劑？ ?回收溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 高于初始進(jìn)廠溶劑？ 等于初始進(jìn)廠溶劑？ 低于初始進(jìn)廠溶劑？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 48 五、不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 （三）經(jīng)檢驗(yàn) 不合格的中間產(chǎn)品有無可能被直接使用？ 藥品認(rèn)證管理中心 202304 49 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 應(yīng)當(dāng)對(duì)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理、中藥提取工藝嚴(yán)格控制。在中藥材前處理以及中藥提取、貯存和運(yùn)輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染，防止變質(zhì)。 ? 中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對(duì)穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)申報(bào)資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 50 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （一） 中藥材前處理、中藥提取工藝的檢查 ? 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料，可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存，貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗(yàn)證，不得對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 51 六、中藥制劑的生產(chǎn)檢查 （二）在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施 ? 處理后的中藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥； ? 應(yīng)當(dāng)使用流動(dòng)的工藝用水洗滌揀選后的中藥材，用過的水不得用于洗滌其它藥材，不同的中藥材不得同時(shí)在同一容器中洗滌。 ? 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施。 ? 中藥材洗滌、浸潤、提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn)，無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水。 ? 中藥提取用溶劑需回收使用的，應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程。回收后溶劑的再使用不得對(duì)產(chǎn)品造成交叉污染，不得對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響。 藥品認(rèn)證管理中心 202304 52 總結(jié) ?原料藥的生產(chǎn)特殊性決定了其 GMP檢查更需要注重風(fēng)險(xiǎn)原則。 ?應(yīng)根據(jù)企業(yè)的產(chǎn)品特性確定檢查關(guān)鍵區(qū)域和檢查關(guān)鍵點(diǎn)。 ?檢查過程