細(xì)菌耐藥性機(jī)制與抗菌藥物的合理使用(編輯修改稿)
2024-10-27 15:46 本頁面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? 細(xì)菌菌膜的形成機(jī)制 ? 盡管至今為止對(duì)細(xì)菌菌膜形成機(jī)制并為完全了解，但就目前的研究結(jié)果可以認(rèn)為：由鞭毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)和（或）由纖毛介導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)促使革蘭氏陰性菌接觸表面和沿著表面方向運(yùn)動(dòng)，是菌膜形成的初始階段；細(xì)胞表面蛋白黏附和外聚多糖（ exopolysaccharide, EPS)在建立細(xì)胞和表面間的交互作用中起著重要作用；另外，外部環(huán)境和細(xì)菌的信號(hào)分子在啟動(dòng)菌膜形成和發(fā)展復(fù)雜的菌膜三維機(jī)構(gòu)中起著重要 作用。 ? 細(xì)菌菌膜的形成特性 ? 已有的研究表明細(xì)菌菌膜形成具有以下一些特性： 1)菌膜容易在惰性表面或是壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療裝置如子宮內(nèi)避孕器等上形成； 2)菌膜也能在活組織上形成，如心內(nèi)膜； 3)菌膜形成速度緩慢，因而由菌膜引起的感染所出現(xiàn)明顯癥狀的時(shí)間較長(zhǎng)，但一旦包裹在菌膜內(nèi)的細(xì)菌大量釋放，則可以引起急性感染，這時(shí)的菌膜可以認(rèn)為是急性感染的病灶； 4)形成菌膜的細(xì)胞能夠釋放抗原刺激產(chǎn)生抗體，但這些抗體不僅不能殺滅包裹在菌膜內(nèi)的細(xì)菌，反而可能引起周圍免疫系統(tǒng)的破壞，即使對(duì)個(gè)別具有很好的細(xì)胞免疫和體液免疫反應(yīng)的情況，宿主防衛(wèi)系統(tǒng)也很難來解決由細(xì)菌菌膜引起的感染。 ? 抗菌藥物能夠改善由菌膜中釋放出的細(xì)菌引起的體癥，但很難殺滅菌膜。因此，由細(xì)菌菌膜引起的感染往往有復(fù)發(fā)癥狀，如果宿主免疫系統(tǒng)不能迅速的清除從菌膜內(nèi)釋放的細(xì)菌，則會(huì)引起急性感染，從而可以將菌膜看成是一個(gè)急性感染源。要徹底解決細(xì)菌菌膜的感染，看來目前只能通過外科手術(shù)將菌膜形成的植入物或組織移出。 ?菌膜產(chǎn)生的耐藥機(jī)制 ? 目前對(duì)細(xì)菌菌膜產(chǎn)生的耐藥機(jī)制的研究還不很深入，主要有以下幾種解釋： 1）抗菌藥物不能透過整個(gè)菌膜，因而難以對(duì)包裹在菌膜深處的細(xì)菌發(fā)揮作用； 2）菌膜對(duì)抗菌藥物敏感性降低，其原因在于細(xì)菌形成菌膜后處于營養(yǎng)限制狀態(tài)，其代謝能力極低，而抗菌藥物往往對(duì)處于代謝旺盛期的細(xì)菌是敏感的； 3）推測(cè)在菌膜內(nèi)的細(xì)菌具有一種獨(dú)特的生物學(xué)特性，從而能夠抵御抗菌藥物的作用。 四、藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（外泵系統(tǒng)）的耐藥機(jī)制 ? 主動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（ active drug efflux)或稱外泵系統(tǒng)（ efflux pump system)耐藥機(jī)制的研究源于 20世紀(jì) 80年代關(guān)于大腸埃希氏菌對(duì)四環(huán)素耐藥機(jī)制的研究，隨后是金黃色葡萄球菌對(duì)鎘耐受性機(jī)制的研究。 ? 細(xì)菌主動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)根據(jù)其超分子結(jié)構(gòu)、機(jī)理和順序的同源性等可以將其分為四類：第一類為主要易化（ major facilitator, MF)家族 ,與哺乳動(dòng)物的葡萄糖易化轉(zhuǎn)運(yùn)器具有同源性； ；第二類為耐藥小節(jié)分裂（ resistance nodulationdivision, RND)家族，它也包括轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子、鎳離子的轉(zhuǎn)運(yùn)器；第三類為鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族 ,由比較小的含有四個(gè)跨膜螺旋的轉(zhuǎn)運(yùn)器組成； ；第四類為 ABC(ATPbinding cassette, ATP結(jié)合盒）轉(zhuǎn)運(yùn)器。細(xì)菌通過外泵系統(tǒng)的作用將 已經(jīng)進(jìn)入胞內(nèi)的藥物泵至胞外 從而產(chǎn)生耐藥性。 ? 根據(jù)細(xì)菌耐藥機(jī)制 —— 外泵系統(tǒng) (efflux)，研制出新一類外泵抑制劑 (efflux pump inhibitor, EPI) 由美國 Microcide公司和日本第一制藥研制成功的具二肽酰胺結(jié)構(gòu)的小分子化合物 (MC207110)，可對(duì)臨床常見的具多重耐藥外泵機(jī)制的綠膿桿菌、金葡、腸球菌、 G等耐藥菌能顯著抑制其外泵機(jī)制。該化合物本身幾無抑菌作用，其 MIC＞ 256μg/ml，但與氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯、 β內(nèi)酰胺類抗生素合用可顯著提高其對(duì)由因外泵系統(tǒng)產(chǎn)生的耐藥菌的作用。當(dāng)與抗真菌的氟康唑、依康唑及特比奈芬等合用也可增加對(duì)因外泵機(jī)制耐藥的白色念珠菌的作用。 EPI(外泵抑制劑 )是首次在國際上報(bào)道，該類抑制劑的出現(xiàn)必將像 β內(nèi)酰胺酶抑制劑一樣會(huì)使因細(xì)菌外泵作用而無效的各類抗生素有一個(gè)重新發(fā)揮作用的新時(shí)代，對(duì)具外泵機(jī)制的耐藥菌是一個(gè)打擊。 抗菌藥物的合理使用 ? 對(duì)細(xì)菌耐藥性的正確評(píng)價(jià)和對(duì)付耐藥菌的基本策略 ? 一、 對(duì)細(xì)菌耐藥性的正確評(píng)價(jià) ? 二、 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預(yù)測(cè) ? 三、 對(duì)細(xì)菌耐藥性認(rèn)識(shí)的誤區(qū) ? 四、 控制細(xì)菌耐藥性的策略 ? 五、 對(duì)已存在的細(xì)菌耐藥性的控制 ? 六、 潛在的診所細(xì)菌耐藥性 ? 細(xì)菌耐藥性是一個(gè)全球關(guān)注的熱點(diǎn)。細(xì)菌耐藥性，可分為絕對(duì)耐藥性 (absolute resistance)和獲得性耐藥 (acquired resistance)。絕對(duì)耐藥性是指一種抗生素的天然譜 (natural spectrum)，獲得性耐藥就是絕大多數(shù)人所指的耐藥性，即以前對(duì)某種細(xì)菌有效的抗生素后來出現(xiàn)了耐 藥性。 ? 細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的預(yù)測(cè)不可能從研究人員的有關(guān)分析中來獲得，也不可能從這類藥物的類別來預(yù)測(cè)細(xì)菌的耐藥性。每一類抗生素中總有一些不產(chǎn)生耐藥性的和一些會(huì)引起耐藥的品種。有些抗生素即使用很少的劑量，也會(huì)產(chǎn)生耐藥性，有些則相反。同樣，老的和新的抗生素二者之間也都存在耐藥性問題。并非老的就會(huì)產(chǎn)生耐藥性，而新的就不會(huì)產(chǎn)生耐藥性。在使用普通劑量時(shí)，抗生素的使用時(shí)間不能預(yù)測(cè)細(xì)菌對(duì)一個(gè)特殊抗生素的潛在的耐藥性(resistance potentia1) ? 基礎(chǔ)研究工作者對(duì)細(xì)菌所具有的不同的耐藥機(jī)理非常感興趣，而臨床醫(yī)生則不去考慮，諸如青霉素耐藥菌的機(jī)理是青霉素結(jié)合蛋白的改變，還是細(xì)胞滲透性屏障或是細(xì)菌產(chǎn)生
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