ich藥品注冊的國際技術(shù)要求中文版q3b新藥制劑中的雜質(zhì)(編輯修改稿)
2024-09-20 11:28 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 或產(chǎn)生藥理毒性或未預料到的藥理作用的降解產(chǎn)物，其分析方法的定量限/檢測限必須與降解產(chǎn)物被控制的量相當。對于未鑒定的降解產(chǎn)物，應明確闡述建立降解產(chǎn)物水平所使用的方法和定量的假設(shè)。特定的未鑒定的降解產(chǎn)物應用適當?shù)姆椒▉肀硎荆ㄈ纾骸拔磋b定物質(zhì)A”，“”）。對于任何一個非特定的降解產(chǎn)物應有一個不大于（≤）鑒定閾值（附錄1）的認可標準，對總降解產(chǎn)物也應建立一個認可標準。對于指定的降解產(chǎn)物，制定其認可標準時，應考慮其在原料藥中的認可標準（如果適合），它的界定水平以及它在穩(wěn)定性研究中、建議的貨架壽命期和推薦的貯存條件下的增加量。當然，每個認可標準不能高于該降解產(chǎn)物的界定水平。如果沒有安全因素問題，降解產(chǎn)物的認可標準應建立在來自擬上市生產(chǎn)的新藥制劑各批次獲取的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，并允許留有足夠的余地以適應常規(guī)生產(chǎn)、分析方法和穩(wěn)定性方面的正常變異。雖然常規(guī)生產(chǎn)的變化是可以預測的，但批與批之間降解產(chǎn)物水平的顯著變化則可能意味著新藥制劑的生產(chǎn)過程未能得到很好地控制和論證（見ICH Q6A原則規(guī)范：判斷圖2，新藥制劑中特殊降解產(chǎn)物認可標準的制定）。在本指導原則中，閾值的兩位小數(shù)點應用（見附錄1）并不必然代表特定的降解產(chǎn)物和總的降解產(chǎn)物認可標準的精度?？傊?，新藥制劑規(guī)范中應包括以下降解產(chǎn)物的檢查項：178。 每種特定的、已鑒定降解產(chǎn)物178。 每種特定的未鑒定降解產(chǎn)物178。 任何不大于（≤）鑒定閾值認可標準的非特定降解產(chǎn)物178。 降解產(chǎn)物總量6 降解產(chǎn)物的界定雜質(zhì)的界定是獲得和評估一些數(shù)值（水平）的過程，這些數(shù)值用于建立安全閾值（水平），單個的或給定的某些雜質(zhì)的含量在這個閾值（水平）下是可以確保生物安全性的。申報者對所建立的降解產(chǎn)物認可標準應提供包括安全性研究在內(nèi)的依據(jù)。對于一個通過充分的安全性研究和臨床研究的新藥制劑，其中任何一個降解產(chǎn)物的水平即被認為是已經(jīng)通過界定了的。因此對于關(guān)于安全性和/或臨床研究期間所用的相關(guān)批次產(chǎn)品中降解產(chǎn)物的實際含量的任何資料都是有用的。對于是動物和/或人體中的重要代謝物的哪些雜質(zhì)，也認為已通過界定。如果安全性實驗中實際所給的劑量大于新藥制劑臨床設(shè)計劑量，降解產(chǎn)物的水平高于安全性研究使用的水平則被認為是安全的。在論證采用這些高水平的合理性時，應考慮如下因素：（1）該降解產(chǎn)物的量在先前的安全性和/或臨床研究中也存在并被認為是安全的；（2）降解產(chǎn)物增長量；（3）其他安全性因素。如果建立認可標準超過了附錄1所列的界定閾值時，而所獲得的試驗數(shù)據(jù)不能證明降解產(chǎn)物的認可標準限度是合理的，則必須進行進一步研究，以獲取有價值的數(shù)據(jù)（見附件3）。根據(jù)科學原理和藥物的類別及臨床使用外情況，某些新藥制劑降解產(chǎn)物的界定閾值可以訂得更高或更低一些。例如，當有證據(jù)表明這些降解產(chǎn)物先前和病人的副反應有關(guān)聯(lián)的時候，其界定尤其重要。在這種情況下，相對低的界定限度可能是適用的。反之，如果考慮相似情況（病例數(shù)、藥物類別、臨床情況）后，對安全性的考慮比通常情況小，那么這些藥物的界定閾值可用高一些。對限度的調(diào)整應具體情況具體對待?！敖到猱a(chǎn)物鑒定和界定判斷圖”（附件3）描述了當降解產(chǎn)物水平超過了界定閾值時應考慮到的事項。在某些情況下，將降解產(chǎn)物水平將至不大于（）閾值
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