【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 成的膜結(jié)合復(fù)合酶 ,為雄激素合成所必須的 ,也催化雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化 ,是雌激素合成限速酶。 乳癌治療的兩種主要選擇 : (1) 雌激素及其受體拮抗劑 。 (2) 抑制芳香氨酶活性而切斷雌激素合成。 乳腺癌的治療 1. 針對(duì)激素內(nèi)分泌治療 : 絕大多數(shù)乳腺癌是激素依賴(lài)性腫瘤。 1). 抗雌激素類(lèi) : 三苯氧胺 (競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雌激素 受體 ), 氟維司群 (阻滯雌激素受體 ). 2). 芳香化酶抑制劑 : 抑制雄激素向雌激素 轉(zhuǎn)化 ,如 CYP19已成功應(yīng)用 . 3). 孕激素類(lèi) (多靶點(diǎn) ): 抑制促黃體生成素和雌激素 產(chǎn)生 。與孕激素 受體 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 4). 促性腺激素釋放 激素類(lèi)似物 : 減少雌激素產(chǎn)生 ,常用藥有 goserelin等。 2. 針對(duì)癌相關(guān)基因及其產(chǎn)物的靶分子治療 1) 腫瘤生長(zhǎng)因子及其受體靶向 : 生長(zhǎng)因子及受體的單抗和酪氨酸激酶抑制劑 2) 腫瘤血管生成分子靶向 : Avastin單抗 ,抑血管生成的 Endostar和 Thalidomide 3. 其它靶分子治療 : ? 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑阻斷 Ras介導(dǎo)的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) ? 多靶點(diǎn)的小分子 酪氨酸激酶抑制劑 sunitinib ? 抑制磷酸肌醇 3激酶和癌 細(xì)胞生長(zhǎng) 的雷帕霉素 ? 胰島素樣 生長(zhǎng)因子 1(IGF1)及其受體或磷酸化的 拮抗和抑制劑 ? 凋亡 抑制物的抑制劑 ? 與 腫瘤侵襲 有關(guān)的磷脂依賴(lài)的絲氨酸 /蘇氨酸酶 PKCα抑制劑 良性前列腺增生 (BPH)藥物作用靶點(diǎn) 老年男性常見(jiàn)病 臨床藥物主要針對(duì) 2個(gè)較成熟靶點(diǎn) : 1) 5α還原酶 : 前列腺是雄激素依賴(lài)器官 ,雄激素代謝異?？蓪?dǎo)致 BPH。作用最強(qiáng)的雄激素二氫睪酮由該酶催化而成。該酶為治療 BPH 的關(guān)鍵靶點(diǎn) . 已有數(shù)種酶抑制劑用于 BPH治療。 2) 腎上腺素受體 : 前列腺增生引起膀胱出口梗阻 ,導(dǎo)致膀胱甚至腎功能損害。其治療原則是先盡快減輕或解除梗阻 ,保護(hù)膀胱和腎功能。其抑制劑為治療 BPH及下尿路癥首選藥。 新靶點(diǎn) : 1). 磷酸二酯酶 5: 特異性裂解胞內(nèi)第二信使 cGMP。最初是治療 心絞痛 和 高血壓 的靶點(diǎn)藥 ,其抑制劑后來(lái)成為治療 男性功能障礙 一線(xiàn)藥 。也能治療 前列腺增生伴下尿路癥狀 。如西地那菲 Viagra。 2). 糖酵解酶 : 前列腺能量代謝很獨(dú)特 ,其上皮中積聚大量檸檬酸和鋅 ,高濃度鋅抑制 /阻斷三羧酸循環(huán)。只能依賴(lài)于糖酵解獲取能量。糖酵解酶抑制劑可治療 BPH。 3). 芳香化酶 : 雌激素在前列腺增生發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。男性體內(nèi)雌激素主要由雄激素轉(zhuǎn)化來(lái) ,芳香化酶 P450 是其關(guān)鍵和限速酶。其抑制劑有治療良性前列腺增生等激素依賴(lài)疾病。 4). 生長(zhǎng)因子 : 一些肽類(lèi)生長(zhǎng)因子與前列腺增生有關(guān)。其抑制劑可治療 BPH。 5). 內(nèi)皮素 : 強(qiáng)烈平滑肌收縮因子 ,可使前列腺平滑肌收縮 ,參與梗阻。其受體拮抗劑改善尿道梗阻 2. 艾滋病 HIV 1). 免疫預(yù)防和治療 : 醫(yī)學(xué)史上 ,天花等傳染病的消滅依靠疫苗 , 而不是抗病毒藥物。人們期待有效的抗 HIV疫苗的誕生 ,但 目前尚未取得突破性進(jìn)展 . 2). HIV 1 化療治療： 抗 逆轉(zhuǎn)錄 病毒治療 (antiretroviral therapy, ART) 是醫(yī)學(xué)史上發(fā)展最快的治療方法。 96 年前稱(chēng)“ 艾滋病雞尾酒 ” (AIDS cocktails)。 96 年世界艾滋病會(huì)議決定用 HAART(highly active antiretroviral therapy) 代替 ,它使AIDS 死亡率大大下降 ? HAART指 3 種或以上 HIV 病毒酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用 ,常用 1 種蛋白酶抑制劑與 2 種核苷類(lèi)逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NRTI) 聯(lián)合使用 ,或用 1 種非核苷類(lèi)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑 (NNRTI) 與 2 種 NRTI 聯(lián)合使用。但 HAART 易產(chǎn)生 抗藥性 ,對(duì) 潛伏病毒 不起作用等問(wèn)題。 3). 抗藥性 . HIV非常容易產(chǎn)生抗藥性。其逆轉(zhuǎn)錄酶的“不忠實(shí)性”和缺乏“校正機(jī)制” ,使每個(gè)基因組在 1個(gè)復(fù)制周期就產(chǎn)生 1個(gè)突變。 突變 是抗藥性產(chǎn)生的遺傳基礎(chǔ)。 完全抑制病毒復(fù)制可使抗藥性產(chǎn)生的機(jī)會(huì)大大減少。不恰當(dāng)治療 ,特別是部分抑制病毒 ,給病毒抗藥性形成提供選擇壓力 ,加速抗藥性的形成。 中藥對(duì)藥物副作用的舒緩可增加用藥的持久性和藥物對(duì)病毒的抑制度 ,可望有助于解決抗藥性問(wèn)題。此外 ,期待中藥成分的多樣性能產(chǎn)生多靶點(diǎn)作用。 4). HIV的潛伏是徹底清除 HIV的最大障礙 ? “潛伏” (latency): 病毒以可逆的非復(fù)制狀態(tài)存在宿主體內(nèi) ,在宿主內(nèi)長(zhǎng)期存在 . ? HIV 感染者即使在長(zhǎng)期無(wú)癥狀期 ,血漿中 RNA拷貝都維持在 104105個(gè) /ml。低水平復(fù)制使病毒演變 ,形成新的免疫逃脫和抗藥株 . ? HIV 潛伏庫(kù)衰減速度非常慢 ,1/2清除需 44個(gè)月 ,清除含 106的潛伏細(xì)胞庫(kù)要花費(fèi)73年。 HAART可使血漿病毒降到 50個(gè) /ml拷貝以下 ,并維持達(dá) 67年 ,而潛伏庫(kù)絲毫沒(méi)有清除跡象。 有患者治療后 ,血漿病毒降到 50個(gè) /ml RNA 拷貝以下長(zhǎng)達(dá) 3 年 ,但一旦停藥 ,幾星期內(nèi)血漿病毒立即回升到治療前水平 . ? HIV與其他病毒不同之處 : 1) 逆轉(zhuǎn)錄病毒 。 2) 感染的靶細(xì)胞為 CD4+ HTL, 3) 潛伏細(xì)胞頻率太低 ,缺乏分離技術(shù)。目前沒(méi)有直接針對(duì)潛伏 HIV 的藥物。 ? 當(dāng)前的策略 是激活有潛伏 HIV 的休止細(xì)胞 ,把它們從潛伏庫(kù)里“沖洗”出來(lái)。從南太平洋薩摩亞島植物中分離出的佛波醇酯 (phorbol ester) 的物質(zhì)prostratin,在體內(nèi)能誘導(dǎo)休止的 CD4+HTL 表達(dá)潛伏 HIV,且不激發(fā)細(xì)胞增殖。 ? 待解決的問(wèn)題 : HIV潛伏記憶藏在那里 ? 有什么標(biāo)記性特征 ? 能否把它們分離 ? 能否證明細(xì)胞的基因組里存在 HIV原病毒 DNA? 能否激活原病毒使它成為能感染活化的 CD4+HTL ? 能否在體外或小動(dòng)物建立 HIV 潛伏模型 ? ? HIV 研究受條件的局限性較大。 (1) 三個(gè)病毒催化酶 . 逆轉(zhuǎn)錄酶 ,整合酶和蛋白酶 ,為較理想的靶點(diǎn)。 ? 逆轉(zhuǎn)錄酶 : 把病毒單鏈 RNA變成原病毒雙鏈 DNA,為主要的藥物靶點(diǎn)。核苷類(lèi)(NRTI)與酶競(jìng)爭(zhēng)而抑制酶活 。非核苷類(lèi) NNRTI與酶結(jié)合使其變構(gòu)而失活。以它為靶點(diǎn)的藥物最多 ,高效新藥不斷出現(xiàn)。 ? 整合酶 : 把原病毒雙鏈 DNA 整合到宿主基因組中 ,為抑制病毒復(fù)制和阻止病毒潛伏的理想藥靶 ,因種種原因 此類(lèi)藥物目前還沒(méi)有上市 。 ? 蛋白酶 : 把長(zhǎng)多肽鏈切成較小片段 ,成為有功能的成熟核蛋白 ,蛋白酶抑制劑抑制蛋白酶活性 ,也抑制了病毒的成熟。 (2) 阻止融合的蛋白質(zhì) . 與抑制復(fù)制比 ,阻止與宿主融合 ,從而阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞 ,似乎更加“棋高一著”。病毒與宿主細(xì)胞融合抑制劑一直是抗艾滋藥物研究的重點(diǎn)。 ? 與病毒蛋白結(jié)合 ,阻止融合 . 臨床上與抗逆轉(zhuǎn)錄藥物聯(lián)合用于對(duì)其他藥物無(wú)效患者。 ? 與宿主蛋白結(jié)合 ,阻斷融合 . 細(xì)胞表面分子 CD4及趨化因子受體 CCR5和 CXCR4是HIV進(jìn)入靶細(xì)胞的受體分子。針對(duì)這些分子的單克隆抗體及小分子物可能成為新藥。 5). HIV 1 感染藥物研發(fā)的新靶點(diǎn) . 抗 HIV藥物研發(fā)不僅促進(jìn)了藥物研發(fā)和研發(fā)速度 ,還 改變了從藥物到藥靶的傳統(tǒng)研發(fā)模式 ,發(fā)展了從藥靶到藥物的現(xiàn)代研發(fā)模式 : 根據(jù) HIV分子資料 ,確定 逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶 等為藥靶 ,基因工程表達(dá)藥靶蛋白 ,X線(xiàn)衍射等繪制晶體圖像 ,計(jì)算機(jī)分子建模 ,候選藥物設(shè)計(jì)和修飾 ,最后進(jìn)行藥理 ,藥物 ,臨床前及臨床研究。 3. 阿爾茨海默病 阿爾茨海默病 (Alzheimer’s disease,AD): 老年癡呆中首病之一 , 以 認(rèn)知障礙和記憶力損害 為特征的 慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行 性疾病。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜 ,病因未完全闡明 發(fā)病率 : 65歲以上約 10%, 85歲以上約 47%。全球 2600萬(wàn) ,我國(guó) 700萬(wàn) 。無(wú)阻止 ,延緩或防止發(fā)生和發(fā)展的藥。目前多用單靶向藥物，療效不佳。 AD產(chǎn)生的原因 : ① 乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低或膽堿攝取能力低下 ,引起神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)營(yíng)養(yǎng)缺乏、功能受損等 ,導(dǎo)致神經(jīng)元系統(tǒng)功能衰退 。 ② 谷氨酸受體活性過(guò)高、活性氧水平過(guò)高、炎癥和病毒感染等 ,導(dǎo)致代謝通路受損、線(xiàn)粒體能量產(chǎn)生減少； ③ β淀粉樣蛋白 (βamyloid, Aβ) 團(tuán)塊聚集 ,在胞質(zhì)沉積后有很強(qiáng)的神經(jīng)毒性 ④ 由 Tau蛋白 (神經(jīng)系統(tǒng)廣泛表達(dá)的微管蛋白 )異常磷酸化 : 導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)、細(xì)胞核或線(xiàn)粒體 DNA 突變、蛋白質(zhì)折疊錯(cuò)誤 ,及 RNA 或蛋白質(zhì)加工不正確等。 1) 癥狀控制藥 . 常用藥為 乙酰膽堿酯酶抑制劑 及其 受體調(diào)節(jié)劑 . 雖不能扭轉(zhuǎn)但能控制癥狀 .是重要藥物。 乙酰膽堿酯酶也是昆蟲(chóng)神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的酶 ,用于農(nóng)殘檢測(cè) . 2) 癥狀改善藥 : 以 Aβ為靶的抗 AD藥為研究熱點(diǎn)。包括 Aβ形成和聚集抑制劑及清除劑。在研的有 tarenflurbil(Aβ免疫疫苗 ),tau聚集抑制劑亞甲藍(lán)等 . 3) 多靶點(diǎn)藥物 . 開(kāi)發(fā)中的藥物不僅調(diào)節(jié)乙酰膽堿 ,對(duì)多個(gè) AD 特征性病變 (如神經(jīng)元凋亡、 Aβ 沉積、 tau 蛋白過(guò)磷酸化等 ) 和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)或神經(jīng)再生也有作用。 4) 中藥多靶向抗 AD藥物 : 姜黃素 : 抗氧化和抗炎 ,高效阻止 Aβ 纏結(jié) ,還是很好的 Cu2+等金屬離子螯合劑。對(duì) AD 有預(yù)防作用 ,長(zhǎng)期食姜黃食物的印度農(nóng)民 ,65 歲以上 AD 患率僅 1%。 石杉?jí)A甲 : 選擇性抑制乙酰膽堿酯酶 ,有保護(hù)神經(jīng)線(xiàn)粒體等多重作用。 含 6 味中藥的新復(fù)方參烏膠囊及其有效成分 二苯乙烯苷 : 在多種擬 AD 動(dòng)物模型上對(duì)AD發(fā)病的多個(gè)靶點(diǎn)和環(huán)節(jié)起作用 ,有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)作用 . 植物雌激素替代治療 : 雌激素 有抗 AD 作用 , 絕經(jīng)期開(kāi)始進(jìn)行雌激素替代治療可減少AD 風(fēng)險(xiǎn)。黃酮類(lèi)植物雌激素 (ERβ 激動(dòng)劑松果菊苷 ,甘草苷 ,甘草素 ,染料木黃酮、染料木苷、大豆黃素、大豆黃苷、芒柄花素和牛尿酚 )有神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)作用 ,一定程度上對(duì)抗谷氨酸和 Aβ 引起的海馬神經(jīng)元損傷 . AD 靶向治療藥物 4. 糖尿病藥物作用靶點(diǎn) ? 主要酶靶 : ? α葡萄糖苷酶 (小腸內(nèi)水解 α1,4糖苷鍵 生成單