【正文】 獨立的藥效基團連接起來 . 但產(chǎn)生的多靶點分子往往較大 ,很難口服給藥和吸收。缺點是所含藥物彼此易發(fā)生相互作用而產(chǎn)生不良反應(yīng) . 2） 多組分藥物 (Multiponent drug): 藥劑中含多種活性組分 ,效果較好的聯(lián)合用藥被制成多組分藥 ,如抗艾滋病藥 Atripla,抗哮喘藥 Advair 和丙肝藥 Rebetron。 天然產(chǎn)物 主要靶向 N末端重復(fù)序列 , 而 生物制品 (抗體或重組制劑 )主要靶向其他膜受體?？诜》肿铀幬锇袠?biāo) 227個 ,其中 186個為人類基因靶標(biāo)。 ? Hopkins 和 Groom (2022) 根據(jù)藥物起效的 5條原則 ,目前藥物僅通過 120個靶標(biāo)起主要作用。 ? 失敗教訓(xùn) : 近 20年對 高選擇性靶點 的集中研發(fā) ,候選新藥經(jīng)臨床試驗后成功上市的比例不但沒有增加，反而不斷下降 。 四 . 基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計 利用 配體 靶標(biāo)復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)信息設(shè)計新藥 ,基本過程 : ① 確定藥物作用靶標(biāo) (如蛋白質(zhì)、核酸等 ) 。通過報告基因表達產(chǎn)物可敏感地檢測蛋白質(zhì)之間相互作用路徑及藥物干擾阻止其相互作用以達到治療疾病的目的。 4. 藥靶的意義 : 藥物發(fā)現(xiàn)從依賴動物篩選逐漸轉(zhuǎn)變到“一病一靶”。但藥店銷售人員 70%以上未經(jīng)正規(guī)醫(yī)藥知識培訓(xùn)。 ? 2）藥品虛假廣告鋪天蓋地。研究機構(gòu)重文章 ,企業(yè)重市場。 很多研究人員都沒有“蹲下去找 靶點 調(diào)研。 盲目追求時髦的新概念 2022年 《 自然 》 雜志對人類基因組研究現(xiàn)狀與展望的評述 第一階段 : 2022年測定全部 DNA序列； 第二階段 : 2022年識別所有基因； 第三階段 : 2050年確定所有基因功能； 第四階段 : 2100年確定基因變異與疾病關(guān)系 ”不少所謂專家學(xué)者“正根據(jù)基因變異設(shè)計藥物” ,短期內(nèi)根本不可能 . 誤區(qū)二，對中醫(yī)藥開發(fā)潛力指望太高。 ? 我國每年都有上百新藥被注冊 ,而美國、英國一年難出幾例新藥 中國工程院醫(yī)藥衛(wèi)生學(xué)部院士秦伯益 原創(chuàng)藥 研發(fā) 中存在三大誤區(qū) 誤區(qū)一，對基因組藥物學(xué)期盼過早。 現(xiàn)在新藥研發(fā)的團隊都想“一口氣吃個胖娃娃”、“跨越發(fā)展” ,不符合發(fā)展規(guī)律。 ? 3．主流研發(fā)機構(gòu)與藥企合作不成熟。生產(chǎn)和銷售假劣藥的范圍和規(guī)模不斷擴大。 80%以上購藥者會向藥店銷售員咨詢 ,大多數(shù)最后采納其意見選藥。 50%以上屬 G蛋白耦聯(lián)受體 ,絲氨酸、蘇氨酸和酪氨酸 蛋白激酶 ,鋅金屬肽酶 ,絲氨酸蛋白酶 ,核激素受體及磷酸二酯酶等 6個家族。 酵母雙雜交 是發(fā)現(xiàn)藥靶的重要途徑。 如 : 用基因芯片研究苦參堿誘導(dǎo)白血病 K562細胞基因表達譜 ,發(fā)現(xiàn) CCNB1, cyclinD1,PCNA等基因表達顯著改變 ,可能是苦參堿作用靶點。 ? 人類基因組研究 結(jié)果預(yù)測 : 有 600種小分子靶點 ,1800多蛋白質(zhì)靶點 ,及2100種基因治療和 siRNA治療靶點。 ? Drews等 (1997) 粗略推定為 483個分子藥物靶標(biāo)。 ? 小分子藥物作用于 248種蛋白 ,其中 207個靶標(biāo)由人體基因組編碼 。 ? 不同化學(xué)特征藥物所靶向的靶點 : 合成藥物 通常靶向 G蛋白偶聯(lián)受體、酶、離子通道和載體等。多靶點藥物可同時作用于疾病網(wǎng)絡(luò)中多個靶點 ,對各靶點產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng) ,使 總效應(yīng)大于各單效應(yīng)之和 ,達到最佳治療效果 . 多靶點藥物的分類及作用方式 按藥物組分不同分三種形式 : 1）多種藥聯(lián)合用藥 (Multidrug bination): 最為常見 ,為抗艾滋病和腫瘤主要策略。如連續(xù)稀釋某一組分的配伍比例進行劑量 效應(yīng)分析 ,找出協(xié)同效應(yīng) . 多靶點藥物設(shè)計 主要策略 : 平衡藥物對多個靶點之間的效應(yīng)。 4) 有些 中藥單體 通過多靶點起 作用 。大致分以下幾類 : 1) 大分子單克隆抗體 . 如 : 表皮生長因子 (EGF)和血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)與腫瘤增殖 ,生長 ,浸潤 ,轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切。 ? 核糖核苷酸還原酶 : 四種 NDP還原成 dNDP,DNA合成與修復(fù) ,雙縮尿 . ? 腺苷脫氨酶 : 維持腺苷水平 ,抗白血病 ,提高腺苷類藥物作用 . 2) 激素代謝酶類 . 芳香氨酶 (Aromatase): 細胞色素 P450與黃素蛋白組成的膜結(jié)合復(fù)合酶 ,為雄激素合成所必須的 ,也催化雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化 ,是雌激素合成限速酶。該酶為治療 BPH 的關(guān)鍵靶點 . 已有數(shù)種酶抑制劑用于 BPH治療。 2). 糖酵解酶 : 前列腺能量代謝很獨特 ,其上皮中積聚大量檸檬酸和鋅 ,高濃度鋅抑制 /阻斷三羧酸循環(huán)。 5). 內(nèi)皮素 : 強烈平滑肌收縮因子 ,可使前列腺平滑肌收縮 ,參與梗阻。 突變 是抗藥性產(chǎn)生的遺傳基礎(chǔ)。 有患者治療后 ,血漿病毒降到 50個 /ml RNA 拷貝以下長達 3 年 ,但一旦停藥 ,幾星期內(nèi)血漿病毒立即回升到治療前水平 . ? HIV與其他病毒不同之處 : 1) 逆轉(zhuǎn)錄病毒 。核苷類(NRTI)與酶競爭而抑制酶活 。 ? 與宿主蛋白結(jié)合 ,阻斷融合 . 細胞表面分子 CD4及趨化因子受體 CCR5和 CXCR4是HIV進入靶細胞的受體分子。 AD產(chǎn)生的原因 : ① 乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性降低或膽堿攝取能力低下 ,引起神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)營養(yǎng)缺乏、功能受損等 ,導(dǎo)致神經(jīng)元系統(tǒng)功能衰退 。 石杉堿甲 : 選擇性抑制乙酰膽堿酯酶 ,有保護神經(jīng)線粒體等多重作用。 177。g/ml). 圖 11. 蟲草素 (98%,黑柱 )與蟲草 + 活性提取物 (斜線柱和白柱 )癌細胞生長 的影響 . 各處理中的蟲草素濃度相等 . A: 24 hours, B: 48 hours, C: 72 hours. 篩選出 4種有活性的提取物 分離鑒定了 2種成分 發(fā)表的部分文章 Liu SR, Li HH. 2022. Preparation of superabsorbent resin and its application in concentration of extraction solutions. Bioresource Technology, SCI, in submission. Pan, LP, Li, HH. Cloning of resveratrol synthase gene from peanut and its transformation into sweet potato and E. coli. BMC Plant Biology, SCI, in submission. Zhang ZY, Pan LP, Li HH. 2022. Isolation, identification and characterization of soil microbes degrading phenolic allelochemicals. J Appl Microbiol, 108: 183949, SCI Wu YL, Pan LP, Li HH. 2022. Cloning, microbial expression and structureactivity relationship of polyphenol oxidase genes from Camelia sinensis. J Biotechnol, 145: 6672. SCI Ni H, Zhou XH, Li HH. 2022. Column chromatographic extraction and preparation of cordycepin from Cordyceps militaris waster medium. J Chromatog B, 877: 213541. SCI Liang J, Yang L, Chen X, Li L, Guo D, Li H, Zhang B. 2022. Cloning and characterization of the promoter of 9cisepoxycarotenoid dioxygenase gene in Arachis hygogaea L. Biosci Biotechnol Biochem, 72: 21036. SCI Lu S, Wang Z, Niu Y, Chen Y, Chen H, Fan Z, Lin J, Yan K, Guo Z, Li H. 2022. Gammaray radiation induced dwarf mutants of turftype bermudagrass. Plant Breed, 128: 2059. SCI Lu S, Su W, Li H, Z Guo. 2022. Abscisic acid improves drought tolerance of triploid bermudagrass and involves H2O2 and NOinduced antioxidant enzyme activities. Plant Physiol Biochem, 47: 1328. SCI Lu S, Chen C, Wang Z, Guo Z, Li H. 2022. Physiological responses of somaclonal variants of triploid bermudagrass (Cynodon transvaalensis X Cynodon dactylon) to drought stress. Plant Cell Reports, 28(3): 51726. SCI Yang L, Liang J, Li H, Li L. 2022. Cloning and expression analysis of an aldehyde oxidase gene in Arachis hygogaea L. J Environ Biol, 30, 938. SCI Ni H, Li L, H Li. 2022. Tourmaline ceramic balls stimulate growth and metabolism of three fermentation microanisms. World J Microbiol Biotechnol, 24: 72531. SCI 謝謝大家 !