抗凝藥物的合理使用(編輯修改稿)
2024-08-19 23:42 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 ， 但其治療窗窄 ， 個(gè)體差異大 ， 對于長期服用華法林的患者 ， 需頻繁監(jiān)測其國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INＲ ) ，并調(diào)整劑量 。 華法林可與多種常用藥物發(fā)生相互作用 ，引起抗凝不足或過度抗凝 ， 導(dǎo)致血栓栓塞或出血事件的發(fā)生 。 一、華法林的抗凝作用機(jī)制 華法林又名芐丙酮香豆素 ［ 3(a苯基丙酮 ) 4羥基香豆素 ］ ， 其化學(xué)結(jié)構(gòu)與維生素 K(甲萘氫醌 ) 非常相似 ， 是一種維生素 K的拮抗劑 ， 抑制其在肝臟內(nèi)由 無活性的 環(huán)氧化物型向 有活性的 氫醌型轉(zhuǎn)化 ， 對維生素 K抗凝蛋白 C 、 S的合成進(jìn)行干擾 ， 使維生素 K循環(huán)利用中斷 ， 從而抑制了維生素 K依賴性的凝血因子 Ⅱ 、 Ⅶ 、 Ⅸ 、 Ⅹ 的生物合成 ， 達(dá)到抗凝作用 。 一、華法林的抗凝作用機(jī)制 華法林化學(xué)結(jié)構(gòu)中的 9號(hào)碳原子為手性碳原子 ， 臨床上使用的是 R華法林和 S華法林的外消旋混合物 。 S華法林的藥理效應(yīng)約為 R華法林的 4倍 ， 且兩者體內(nèi)過程差異也較大 。 S華法林主要經(jīng)細(xì)胞色素 P450 2C9( CYP2CP9) 代謝 ， 而 R華法林主要經(jīng) CYP1A2和 CYP3A4代謝 。 二、影響華法林抗凝作用的藥物 影響腸道菌維生素 K吸收和合成 :除外食物中直接吸收 ， 維生素 K還可以在腸道中自動(dòng)合成 ， 而且這一來源比從食物中獲取到的維生素 K量還要多 ， 約占獲取總量的 50%60%。 維生素 K在回腸內(nèi)吸收 ， 細(xì)菌必須在回腸內(nèi)合成 ， 才能為人體所利用 。 人腸道中的大腸桿菌 ， 比菲德氏菌 （ 乳酸菌的一種 ） 可在回腸內(nèi)合成維生素 K。 有些抗菌藥物會(huì)抑制這些細(xì)菌的生長 ， 改變腸道菌群 ， 減少了維生素 K吸收和生成 ， 維生素 K的減少會(huì)導(dǎo)致大部分維生素 K環(huán)氧化還原酶與華法林結(jié)合 ， 生成無活性的還原型化合物 ， 導(dǎo)致凝血因子 II、VII、 IX、 X合成減少 ， 華法林抗凝作用增強(qiáng) 。 改變腸道菌群的藥物主要有阿莫西林等廣譜抗生素 。 二、影響華法林抗凝作用的藥物 抑制血漿中凝血因子的合成：頭孢哌酮 、哌拉西林 、 拉氧頭孢等抗生素因含有 N 甲硫四唑 ( NMTT) 側(cè)鏈 ， 可能會(huì)干擾維生素 K合成依賴的羧化酶 ， 使谷氨酸的 γ 羧化作用受到抑制 ， 從而影響凝血因子前物的合成和活化 ， 引起低凝血酶原癥 。 二、影響華法林抗凝作用的藥物 抑制 CYP酶活性：胺碘酮抑制酶代謝 ， 增加血漿中華法林濃度 ， 從而增強(qiáng)其抗凝活性 。 同時(shí)由于胺碘酮半衰期較長 ， 因此該效應(yīng)可能會(huì)持續(xù)到停藥 /減量后數(shù)天或數(shù)周 。 建議兩者合用時(shí) ， 華法林劑量減少30% ～ 50% ， 注意密切監(jiān)測 INＲ 。 一項(xiàng)觀察性研究顯示 ， 長期華法林抗凝治療的老年患者 ， 合并使用胺碘酮 ， 30天出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增加 。 度洛西汀增強(qiáng)華法林抗凝效果的可能作用機(jī)制包括 : (1)CYP1A2底物與Ｒ 華法林競爭性 CYP1A2,Ｒ 華法林代謝減慢 ， 抗凝活性增強(qiáng) 。(2)血漿蛋白結(jié)合率高 ， 與華法林競爭 ， 導(dǎo)致游離華法林濃度增強(qiáng) 。(3)5－羥色胺再攝取抑制劑 ， 損害血小板 ， 容易導(dǎo)致出血 。 二、影響華法林抗凝作用的藥物 影降低血漿蛋白結(jié)合率：丙戊酸鈉和華法林均是酸性化合物 ， 分布少 ， 與蛋白結(jié)合率高 ， 同時(shí)具有高度的蛋白親和力 ， 合用時(shí)產(chǎn)生競爭 ， 把華法林游離出來 ， 增強(qiáng)其抗凝活性 。 因此 ， 這些藥物與華法林合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測 INＲ ， 觀察有無出血等癥狀 ， 必要時(shí)調(diào)整華法林劑量 。另外還有一些藥物 ， 與華法林聯(lián)用時(shí)雖然不會(huì)影響 INＲ ， 但容易導(dǎo)致出血等不良反應(yīng) ， 如阿司匹林 、 氯吡格雷 、 低分子肝素鈣 、 尿激酶 、 氟比洛芬等 。 其中尿激酶說明書建議兩者不宜合用 ， 以免增加出血風(fēng)險(xiǎn) 。因此 ， 這些藥物聯(lián)用前應(yīng)權(quán)衡利弊 。 如果利大于弊 ，合用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測血小板 ， 觀察有無出血癥狀 。 二、影響華法林抗凝作用的藥物 中藥影響 ：研究發(fā)現(xiàn) ， 丹參 、 黃連 、 當(dāng)歸 、 黃柏等中藥能夠影響華法林的抗凝血作用 ， 由于這些藥物含有抗血小板活性成分 ， 聯(lián)用時(shí)能夠增強(qiáng)華法林的抗凝血作用；而人參皂苷則相反 ， 可減弱華法林的抗凝血作用 。 三、影響華法林抗凝作用的疾病 多種疾病會(huì)影響華法林的抗凝效果 ， 最重要的肝功能不全 ， 該類患者對華法林的敏感性增大 。 因?yàn)楦闻K是維生素 K依賴的凝血因子合成的主要場所 ，肝功能降低時(shí) ， 合成維生素 K的能力下降 ， 導(dǎo)致華法林作用增強(qiáng) 。 甲狀腺功能亢進(jìn)患者 ， 維生素 K依賴的凝血因子代謝增進(jìn)狀態(tài) ， 會(huì)增加華法林的效應(yīng) 。 另一個(gè)機(jī)制可能是甲狀腺素可以增加華法林與受體的親和力 ， 使凝血因子的合成降低 。 三、影響華法林抗凝作用的疾病 合并心衰的患者可能會(huì)對華法林的作用產(chǎn)生一定影響 。 心衰造成肝臟淤血可能導(dǎo)致肝臟代謝功能紊亂 ， 使得華法林的分解代謝降低 ， 抗凝作用增強(qiáng) 。另外 ， 心衰是腎臟灌注不足 ， 排泄功能減退 ， 華法林清除減少 ， 可能導(dǎo)致華法林濃度升高 ， 抗凝作用增強(qiáng) 。由于華法林的蛋白結(jié)合率很高 ， 血清白蛋白減少時(shí)結(jié)合型華法林較少 ， 游離型華法林濃度會(huì)大大增加 ， 使得華法林抗
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