【文章內容簡介】 e pacemaker testing guidance》——FDA《Guidance for the Content of Premarket Submissions for Software Contained in Medical Devices》《Shelf Life Of Medical Devices Guidance》六、起草單位國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心審評一處七、附錄附錄I ：風險管理起搏器的設計應能夠保證，當單個元件、部分或軟件發(fā)生故障時，不會引起不能接受的危險。應對由單個故障條件引起的，并與設備各功能有關的危害需加以識別。對于每種危險，其產生傷害的可能性都應進行評估，要考慮各種危險控制，以及對各故障條件引起的傷害可能性進行評估。一、心臟起搏器在設計開發(fā)中的風險管理1. 在心臟起搏器設計開發(fā)的可行性評審階段，應對心臟起搏器所有的可能的風險進行識別，并初步擬定風險控制措施。該階段的風險分析結果需作為產品設計輸入的一部分。該階段風險識別的方法是：l 根據產品的心臟起搏器的預期用途和安全性特征，識別出可能的風險l 分析在正常和故障兩種條件下，與心臟起搏器有關的已知或可預見的危害文件，估計每個危害處境的風險l 分析心臟起搏器的可能生物學危害，并評估它的風險。2. 在心臟起搏器的系統(tǒng)架構評審，或者是設計開發(fā)圖紙評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用DFMEA （Design Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法，針對設計零件或系統(tǒng)模塊可能產生的風險進行分析。3. 在心臟起搏器的設計開發(fā)工藝評審階段，應進行風險管理活動。該階段風險管理的方法可以采用PFMEA （Process Failure Mode and Effect Analysis）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP的方法， 從產品的生產工藝流程，對于每一加工步驟，列出可能的故障模式并分析它們對患者或操作者的危害。二、與起搏器特性相關的風險制造商應從起搏器的診斷功能、起搏特性、輸入、輸出、安全特性、偶然因素、印刷電路板等方面對起搏器的可能出現(xiàn)的風險進行判別。分析可能導致產品風險的硬件/組件、軟件可能的故障模式，并制定解決的措施。以下是對心臟起搏器可能風險的舉例但并不限于以下風險：l 輸送的脈幅或脈寬自編程值下降超過可接受范圍l 過度感知/欠感知l 不適當?shù)钠鸩l率l 過度電流輸送到心臟。l 可導致錯誤起搏治療、處方或臨床干預的誤導性信息。l 由于特殊算法失效或者兩個或多個算法相互作用導致的輸出意外減少l 在選取時間內（如3秒）沒有開始輸送被標記為應急用途的治療l 意外禁用起搏治療 （模式轉換、安全起搏、頻率失控保護等）或者互鎖（上限頻率大于下限頻率等）。l 意外輸送旨在終止心動過速的治療。l 沒有輸送所需要的旨在終止心動過速的治療。三、與起搏器相關的的潛在危險下面列出了起搏器常見的潛在危險，但并不限于以下危險：1. 產品產生的能量危險l 電能，過高的漏電流會對患者產生危險l 熱能，引起人體組織過熱或導致燒傷l 電磁場，起搏器向外輻射的電磁場影響其他醫(yī)療器械2. 由使用產品引起的生物危險l 非無菌起搏器導致患者感染或死亡l 植入材料生物不相容性l 錯誤輸出，不能正確起搏或導致患者傷害或死亡l 對心臟或主要血管的損傷，與電極導線不能輸送超過需要的電流造成患者傷害l 由于廢物或裝置處置引起的污染3. 工作/儲存環(huán)境引起的危險l 由于靜電放電引起起搏器故障導致患者損傷l 電磁干擾會導致起搏器誤動作l 在規(guī)定的溫度和濕度范圍外儲存/工作的可能l 因碰撞、自由跌落或振動引起的意外機械損傷l 材料不能保持生物穩(wěn)定性，植入材料在產品壽命期內出現(xiàn)降解l 傳輸?shù)臄?shù)據發(fā)生破壞，導致錯誤的感知、起搏和程控，必須保證傳輸信息和命令的準確4. 與使用裝置相關的危險l 錯誤操作l 標簽不足或不正確l 技術規(guī)范不完善l 警告信息不全或不恰當l 培訓（材料可用性、要求等）l 與成功完成預定的醫(yī)療手術所必要的其它裝置、產品等不兼容5. 由于裝置維護和老化引起的危險l 無法指示裝置壽命終止l 包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護附錄II：與起搏器相關的生物效應一、植入材料的生物學評價制造商可參考國食藥監(jiān)械[2007]345號文件《關于醫(yī)療器械生物學評價和審查指南》出具《生物學評價報告》。1．關于《生物學評價報告》報告中應包括化學分析數(shù)據和毒性數(shù)據，應提供來源于供應商的材料成分、規(guī)格和對起搏器的所有接觸材料的定性和定量信息。此外，還應提供試驗的所有的方法、結果和控制材料，以便于對研究的結論進行獨立的評估。試驗浸提的方法應詳細描述，如果從提取物中獲得了毒性反應，則接下來應該進行對提取物的化學分析以確定毒性化合物的成分。如果制造商在《生物學評價報告》說明一種材料已經在目前市售的起搏器上使用了很長一段時間，可要求不進行生物相容性試驗。制造商有責任提供足夠的理由和證據證明不需要進行進一步生物相容性試驗。制造商可以以出版物或其他合法資料的形式提交可用的信息和數(shù)據，這些出版物和資料必須能夠證明在與本附錄的生物學試驗同樣或等價的試驗中該材料是無害的。制造商需要對所有可能會影響生物相容性試驗結果的注冊產品的所有配方、制造或處理（包括滅菌）方法的改變進行確認。2．起搏器采用的所有植入的新材料必須在《生物學評價報告》中提交以下生物學評價試驗資料：⑴試驗原則：應當考慮滅菌對于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產生的毒性副產品。生物相容性試驗應當對經滅菌后最終產品或代表性樣品上進行。滅菌后的最終產品和來自滅菌最終產品的可濾出材料的化學分析應在毒性試驗之前進行。采用幾種材料的應分別進行生物學試驗。⑵試驗要求及項目生物相容性試驗應依照GB/T 16886系列標準進行。起搏器屬和組織接觸體內永久植入器械。對起搏器應進行但不限于以下試驗：A）細胞毒性試驗：采用細胞培養(yǎng)技術測定材料和材料提取物對細胞引起的細胞溶解（細胞死亡）、細胞生長抑制和其它毒性作用。實驗宜采用敏感的MTT法，要求毒性評價不大于2級。B）致敏試驗：采用諸如豚鼠最大化試驗評估材料的致敏可能性。要求無致敏反應。C）植入試驗：用外科手術法，將最終產品或樣品植入預定植入部位或組織內，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評價對活體組織的局部病理作用。植入試驗應采用陰性對照品。植入時間至少3個月。D) 遺傳毒性試驗：采用哺乳動物和非哺乳動物的細胞培養(yǎng)或其他技術測定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結構和數(shù)量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。遺傳毒性宜采用AMES試驗和小鼠淋巴瘤基因突變試驗。如果以上兩個試驗出現(xiàn)陽性結果時可以進一步采用動物體內試驗如小鼠骨髓細胞微核試驗。E) 溶血試驗測定材料在體外引起的紅細胞溶解程度。根據GB/。溶血率應不超過5%。F）皮內刺激試驗測定材料浸提液的局部刺激作用。G）全身急性毒性試驗測定材料浸提液對動物的全身急性毒性反應。應選用靜脈注射法。不應觀察到全身急性毒性反應。H）亞慢性毒性試驗測定材料浸提液對動物的全身亞慢性毒性反應。應選用靜脈注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不應觀察到全身亞慢性毒性反應。I) 熱原試驗或細菌內毒素試驗根據相關標準的要求進行。起搏器應符合無熱原要求或細菌內毒素應不超過20EU/件。二、顆粒物質的釋放起搏器與體液接觸的材料不應釋放顆粒物質，通過以下試驗驗證產品是否符合要求。1. 試驗方法：在無菌條件下將起搏器從一次性包裝中取出。將起搏器浸入鹽溶液中，(鹽溶液濃度約9g/l，并適于注射)，裝在一個中性玻璃容器中。鹽溶液的體積（毫升）是可植入部分表面積（cm2）數(shù)值的5177。容器用玻璃塞封閉，在37℃177。2℃環(huán)境下保持8到18小時，整個過程中不停攪動溶液。必須使用同批鹽溶液制備同樣容積的參考樣品，以同樣的方法保持并攪動。使用合適測量顆粒大小的儀器（例如應用光阻原理的儀器）比較測試標本和參考樣本槽中的液體。2. 試驗結果確認：如果與參考樣品相比，大于25μm的顆粒不超過5個/ml，則可以確認符合要求。以上試驗制造商需提供試驗資料和結果予以證明或通過進行注冊型式檢測予以證明。附錄III：電磁兼容要求 該部分參考引用了ISO 147082中的相關內容。制造商應當在注冊時提交其對產品完成的該部分的測試資料。測試應由有能力的實驗室完成。一、要求植入式心臟起搏器不應因為外部電磁場造成的電氣敏感性而產生損壞，包括器械故障、器械損壞、器械發(fā)熱或者導致病人體內局部感應電流強度增加從而對病人造成危害。如果完成第二項試驗中的測試程序后，植入式心臟起搏器各項基本電性能參數(shù)符合制造商說明的性能規(guī)格，則可以確認符合性。對于植入式脈沖發(fā)生器的所有設置，所有保護要求都需要符合，但第二項試驗中的第3條和第4條中制造商規(guī)定的靈敏度設置不應該包括在內。并不意味著需要對所有起搏器的設置組合都進行測試，但是至少應對制造商的出廠設置值應該全部進行測試。二、試驗1 局部感應電流強度試驗植入式脈沖發(fā)生器的構造應該可以避免周圍電磁場在病人體內造成有害的局部感應電流強度增加。注：下面的測試是針對心臟內信號感知的兼容性。測試過程中應關閉任何其它的生理傳感器，除非有特殊規(guī)定。關于這些傳感器的測試尚在考慮中。測試設備：使用圖GG..101介紹的組織等效接口電路；圖GG..103介紹的低通過濾器；兩個示波器，標稱輸入阻抗1MΩ；測試信號發(fā)生器，輸出阻抗50Ω。注：必須注意測試信號發(fā)生器本身不能產生低頻成分測試信號：使用兩種形式的試驗信號。試驗信號1應為峰峰值為1V的正弦信號。其頻率，或是以每分鐘10倍頻程的速率在16,6 Hz到20 kHz范圍內掃頻，或在16,6 Hz和20 kHz范圍內，每十倍頻程至少施加四個不同的、等間隔的頻率，每十倍頻程平均駐留時間至少60s。試驗信號2應是一個頻率為500 kHz正弦載波信號，帶有130Hz 連續(xù)調幅 (雙邊帶載波) [見圖1]。 調制信號的最大峰峰值電壓應為2 V。調制系數(shù)(M) 應為95%，M由下式得出：圖1－試驗信號2試驗方法：試驗信號發(fā)生器應連接到接口電路的輸入口C，如圖2所示。試驗信號應使用連接到監(jiān)測點D的示波器進行測量。圖2－測量感應電流的測試設置使用通過低通過濾器連接到測試點K的示波器測量感應電流，如圖2所示（見圖GG..103）。使用測試信號1時，低通過濾器設置為旁路模式。除非需要消除由干擾信號發(fā)生器產生的雜散低頻信號，接口電路中的電容Cx （）應旁路掉。注：不強制要求必須在刺激脈沖前10ms和后150ms的時間內測量電流。植入式脈沖發(fā)生器應根據情況歸入以下4組中的一組或多組：l 單腔單極植入式脈沖發(fā)生器為a)組；l 多腔單極植入式脈沖發(fā)生器為b)組；l 單腔雙極植入式脈沖發(fā)生器為c)組；l 多腔雙極植入式脈沖發(fā)生器為d)組。注：雙腔應根據器械的可編程性在單極和/或雙極模式下進行測試，適用時應進行相互轉換。未進行測試的植入式脈沖發(fā)生器端口應通過一個電阻連接到測試通道上，電阻的R值按照制造商的規(guī)定設在10kΩ至100kΩ之間。a) 組：植入式脈沖發(fā)生器應連接到組織等效接口電路的配對輸出F和G上（如圖3所示），輸出J連接到外殼。 圖3－與單通道單極脈沖發(fā)生器的連接b) 組： 植入式脈沖發(fā)生器的每個輸入/輸出應依次連接到組織等效接口電路的配對輸出F和G上（如圖4所示），輸出J連接到外殼。圖4－與多通道單極脈沖發(fā)生器的連接c) 組：植入式脈沖發(fā)生器連接到組織等效界面電路的配對輸出F和G上（如圖5所示），輸出J連接到外殼，測試共模的性能。測試差模性能時，將試驗信號的幅度降低到十分之一。植入式脈沖發(fā)生器應連接到組織等效接口的耦合輸出端F和G與輸出端J之間（如圖6所示）。圖5－與單通道雙極脈沖發(fā)生器的共模連接圖6－與單通道雙極脈沖發(fā)生器的差模連接d) 組：植入式脈沖發(fā)生器的每個輸入/輸出依次連接到組織等效接口電路的配對輸出F和G上（如圖7所示），輸出J連接到外殼，測試共模性能。測試差模性能時，將試驗信號的幅度降低到十分之一。植入式脈沖發(fā)生器的所有輸入/輸出端應輪流連接到組織等效端口的耦合輸出端F和G與輸出端J之間（如圖8所示）。圖7－與多通道雙極脈沖發(fā)生器的共模連接圖8－與多通道雙極脈沖發(fā)生器的差模連接連接在測試點K的示波器上讀出的峰峰電壓除以232Ω就是電流值（）。如符合以下條件，則可以確認符合性：l 對于測試信號1，測量出的電流不超過表1的指定值，l 對于測試信號2，130Hz調制頻率的電流不超過50μA rms。表1－偽注入電流的限值頻率電流 rms≤f≤1kHz50μA1kHz≤f≤20kHz50μA*f/1kHz2器械永久性故障試驗植入式脈沖發(fā)生器的構造應可以避免周圍連續(xù)波電磁場導致的（電磁場消除后）器械永久性故障。注：下面的測試是針對心內信號感知的兼容性。測試過程中應關閉任何其它的生理傳感器，除非特殊規(guī)定。關于這些傳感器的測試尚在考慮中。試驗設備：使用圖GG..102規(guī)定的組織等效接口電路；兩個示波器，輸入標稱阻抗1MΩ；一個測試信號發(fā)生器，輸出阻抗50Ω。測試信號：試驗信號應為連續(xù)正弦信號，或以每分鐘十倍頻程的速率在16,6 Hz到140 kHz頻段內掃頻，或在16,6 Hz和20 kHz范圍內，每十倍頻程至少施加四個不同的、等間隔的頻率，每十倍頻程平均駐留時間至少60s。頻率f ，在16,6 Hz和20 kHz之間，其峰峰值幅度Vpp應為1 V。對于值在20 kHz和140 kHz之間的頻率