【文章內(nèi)容簡介】 血液供應(yīng)；另一方面，通過促進(jìn)醛固酮分泌，使水、鈉儲留，增加總體液量及心臟前負(fù)荷，促進(jìn)心室功能的失代償。此外，ATII及醛固酮的增加使心肌、血管平滑肌、血管內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)生一系列的變化，即細(xì)胞和組織的重構(gòu)(remodelling)。在心肌組織，ATII通過各種途徑使細(xì)胞內(nèi)收縮蛋白合成增加，細(xì)胞外的醛固酮刺激成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟z原纖維，促使心肌間組織纖維化。在血管壁，使平滑肌細(xì)胞增生，血管腔變窄，同時降低血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌一氧化氮的能力，使血管舒張受影響。這些不利因素的長期作用，對慢性心力衰竭患者可導(dǎo)致病情惡化，促進(jìn)死亡。 無論引起心力衰竭的原因是什么，交感神經(jīng)系統(tǒng)在疾病的早期已被激活，而且貫穿整個心力衰竭的過程。與其它代償機制相似，起初交感神經(jīng)的激活產(chǎn)生的影響是有益的，一方面使體內(nèi)去甲腎上腺素水平增高，刺激心臟，使心肌收縮加強，心排血量增加；另一方面使機體血流重新分布，通過減少皮膚、內(nèi)臟、骨骼肌的血流，來保證心、腦重要臟器的血供。然而，近來研究發(fā)現(xiàn)，血漿去甲腎上腺素水平越高，預(yù)后越差，長期的去甲腎上腺素增高對心肌、腎臟和周圍血管的刺激可能是心力衰竭不斷進(jìn)展的機制之一。 長期交感神經(jīng)興奮的不利影響是復(fù)雜的。交感神經(jīng)興奮在提高心排血量的同時，會增加心肌的耗氧量；同時，動脈及靜脈的收縮會增加心臟的前負(fù)荷和后負(fù)荷，使衰竭心臟的負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重。此外，去甲腎上腺素通過使心肌細(xì)胞增生，使心肌細(xì)胞功能失調(diào)和凋亡等直接生物作用，加上持續(xù)的機械壓力，使心室的結(jié)構(gòu)、重量、容量等發(fā)生改變而導(dǎo)致心室重構(gòu)的發(fā)生?，F(xiàn)已認(rèn)為心室重構(gòu)是心力衰竭進(jìn)展和造成病死率增加的主要原因。心室重構(gòu)使心室擴張、心肌收縮力下降。心肌的缺氧、擴張的心室心肌組織的壞死又會進(jìn)一步降低心肌收縮力，繼而引起心室進(jìn)一步擴張。缺血、組織壞死、和代償性心室擴張的惡性循環(huán)，最終會導(dǎo)致嚴(yán)重的心功能衰竭和心肌壞死。長期交感神經(jīng)興奮的另一作用是使心肌的β受體失去敏感性，導(dǎo)致心肌收縮力減弱。長期交感神經(jīng)的激活還會引起鈣、鉀等離子的轉(zhuǎn)運障礙，影響心肌收縮的協(xié)調(diào)性，使之很容易發(fā)生心律失常。此外，在心力衰竭過程中，還會產(chǎn)生大量氧化自由基，影響心肌細(xì)胞內(nèi)功能蛋白的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)，加重心臟和血管的重構(gòu)。因此，心力衰竭時，交感神經(jīng)的長期激活是造成心功能惡化的惡性循環(huán)中的一部分。 由于對心力衰竭病理生理認(rèn)識的不斷進(jìn)展，其治療也發(fā)生了很大的變化。早期經(jīng)典的治療為強心、利尿和擴血管，希望通過增加心肌收縮力、減輕心臟負(fù)荷來改善心力衰竭。主要藥物包括洋地黃類、利尿劑和一些如硝酸鹽制劑的擴血管藥物。 隨著對RAA系統(tǒng)在心力衰竭中作用的認(rèn)識，90年代引入了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)治療心力衰竭。ACEI抑制ATII的生成，阻斷RAA系統(tǒng)過度激活引起的心臟重構(gòu)。ACEI已在一些臨床試驗中證實能降低心力衰竭患者的病死率。但ACEI對交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活無改善作用。 隨著對交感神經(jīng)興奮在心力衰竭進(jìn)展中的作用認(rèn)識的深入，大量大規(guī)模的臨床試驗也證實，β阻滯劑在心力衰竭患者中的應(yīng)用能抑制交感神經(jīng)的興奮作用，從而顯著地改善患者的癥狀，阻止心力衰竭的進(jìn)展，降低病死率。非選擇性的腎上腺素能受體阻滯劑如達(dá)利全(卡維地洛)能全面阻斷交感神經(jīng)興奮在心力衰竭進(jìn)展中的作用；同時具有有抗氧化等特性，所有這些都更有利于心力衰竭的治療 慢性心力衰竭心臟再同步化治療 1　概述 慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）和心房顫動并稱20世紀(jì)心臟病學(xué)亟待解決的兩大難題。盡管心臟病治療學(xué)在過去的10年中取得了很大進(jìn)展，然而CHF的患病率及病死率卻逐年增加。美國每年有55萬人新發(fā)生CHF，總的CHF患者約有500萬。全世界每年新發(fā)生CHF的患者約200萬，總患者達(dá)2240萬人。中國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會，從我國人口基數(shù)和醫(yī)療現(xiàn)狀推算，CHF的病例數(shù)肯定是相當(dāng)驚人的。 上個世紀(jì)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconverting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blocker，ARB）和β受體阻滯劑的臨床應(yīng)用成為CHF藥物治療的里程碑，大大改善了CHF的預(yù)后，然而即使接受最積極的藥物治療，CHF的病死率仍然很高。據(jù)全國50家醫(yī)院的住院病例調(diào)查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，病死率卻占40%，5年存活率與惡性腫瘤相仿。心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）成為本世紀(jì)心力衰竭治療具有劃時代意義的進(jìn)展，已被證實不僅能改善心力衰竭癥狀，而且能降低病死率，逆轉(zhuǎn)心肌重塑。歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）和美國心臟病學(xué)會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國心律學(xué)會（Heart Rhythm Society，HRS）的心力衰竭和起搏器指南中，已把合并心臟收縮不同步的CHF患者列為CRT的I類適應(yīng)證，中國也相應(yīng)推出了類似的治療指南。 2　CRT治療CHF的機制 各種致病因素持續(xù)作用會逐漸改變心臟的形狀、大小、重量，發(fā)生慢性心肌重塑。CHF患者交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)體液因子是導(dǎo)致這一變化的病理生理基礎(chǔ)。近年來心臟電生理和起搏器技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，心電機械失同步化在CHF中同樣扮演著重要的角色，也是CRT治療CHF的主要機制。CHF患者心肌發(fā)生重塑，顯微鏡下可以發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞凋亡，為纖維組織替代，甚至累及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。電傳導(dǎo)在纖維組織中的傳導(dǎo)速度遠(yuǎn)慢于正常心肌纖維，心臟擴大及各種心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)阻滯，尤其是房室間、心室間（內(nèi)）傳導(dǎo)阻滯的心電不同步導(dǎo)致心臟泵功能的機械不同步，降低心臟的工作效率。當(dāng)心臟不同步收縮時，室間隔及心室壁出現(xiàn)矛盾運動，血液在左心室內(nèi)形成分流從而減少前向射血，使額外的能量消耗在心室內(nèi)分流和無效射血中，房室傳導(dǎo)延遲和乳頭肌功能延遲收縮，導(dǎo)致心力衰竭患者的二尖瓣返流和無效射血。 CRT通過心房同步的雙心室起搏（通常使用冠狀靜脈電極起搏左室）糾正心室間或心室內(nèi)的不同步，增加心室排空和充盈；通過優(yōu)化房室傳導(dǎo)，增加心室充盈時間，減少二尖瓣返流，提高射血分?jǐn)?shù)。除了這一急性機械作用，長期的起搏已被證實可以逆轉(zhuǎn)左心室重塑，使心臟容積縮小。與改善預(yù)后的藥物如ACEI/ARB/β受體阻滯劑等相似，CRT提高心臟功能并不以增加氧耗量為代價，這也部分解釋了CRT對預(yù)后的改善作用，而傳統(tǒng)的強心藥物由于再提高心臟收縮力同時增加了氧耗量，并不能改善預(yù)后。 從早期的基礎(chǔ)試驗研究，到后來公布的一些隨機、對照、嚴(yán)格控制的多中心研究，如心力衰竭起搏治療試驗（pacing therapies for congestive heart failure，PATHCHF）[1]、心肌病多部位起搏治療試驗（multisite stimulation in cardiomyopathy，MUSTIC）[2]、InSync長期多中心隨機評估（multicenter insync randomized chronic evaluation，MIRACLE）[3]、MIRACLE ICD[4]、慢性心衰起搏和除顫器治療對比研究（parison of medical therapy，pacing and defibrillation in chronic heart failure，COMPANION）[5]、心力衰竭的再同步化治療試驗（cardic resnychronisation in heart failure，CAREHF）[6]等試驗中，均顯示了比較一致的研究結(jié)果。這些研究證實了CRT對于有心室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯的嚴(yán)重充血性心力衰竭患者的有益作用，雙心室起搏可以使心功能分級改善1～，射血分?jǐn)?shù)提高5%～7%，6分鐘步行距離增加20%～40%，生活質(zhì)量評分改善20%～50%，并提高左室射血分?jǐn)?shù)及減少左室舒張末和收縮末內(nèi)徑，逆轉(zhuǎn)左室重塑，CAREHF研究更是證實了CRT治療能改善CHF患者的預(yù)后，降低死亡率。 3　CRT治療CHF的問題與進(jìn)展 然而，并非所有的CHF患者均能從CRT治療中獲益。如以臨床癥狀改善判斷約有30%的患者對CRT無反應(yīng)，如以超聲測定的左室舒張末容積縮小15%為標(biāo)準(zhǔn)，44%的CRT治療無效。因此，CRT有效與否與入選及判定標(biāo)準(zhǔn)密切相關(guān)。目前指南的I類適應(yīng)證主要包括美國紐約心臟病學(xué)會心功能分級標(biāo)準(zhǔn)（NYHA）Ⅲ級或無需臥床的Ⅳ級，且心電圖為竇性心律及QRS波增寬（≥120 ms），藥物治療效果不佳的心力衰竭患者。而對于治療反應(yīng)的判斷，各個研究采用的標(biāo)準(zhǔn)不同，如以主觀感覺的明尼蘇達(dá)評分，以心功能狀況的EF分級、6分鐘步行距離、運動峰值氧耗量等，以血液動力學(xué)變化的dp/dt及血壓等，還有反應(yīng)神經(jīng)體液變化的腦鈉肽，逆轉(zhuǎn)心肌重塑的測定心臟容積的超聲指標(biāo)等。目前尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各個試驗的結(jié)果不完全一致。 　窄QRS波心力衰竭患者　 QRS寬度一直被用做篩選適合CRT治療的主要標(biāo)準(zhǔn)。然而單純的QRS寬度并不能精確反映出是否存在心室的機械不同步。在一項對112名心力衰竭患者與88名正常人群通過組織多普勒超聲（TDI）測定心臟同步化的對照研究發(fā)現(xiàn)，在窄QRS（QRS＜120 ms）患者中，有51%的患者存在心室收縮不同步，表明在心電圖QRS寬度及左室失同步之間沒有明確的相關(guān)性。因此，如果心電圖不能反應(yīng)出心臟失同步的程度，那么也不能預(yù)測CRT治療的臨床效果。多項非隨機研究及薈萃分析均顯示，CRT對于窄QRS的CHF患者同樣有效，在改善射血分?jǐn)?shù)、6分鐘步行距離、心功能分級等方面與寬QRS患者的效果相當(dāng)。而ReThinQ研究[7]是首個隨機對照比較QRS寬度對超聲判斷不同步心力衰竭患者療效預(yù)測的研究，結(jié)果顯示，CRT并不能提高窄QRS患者6個月時運動峰值氧耗量、明尼蘇達(dá)生活治療評分、6分鐘步行和左室容量及射血分?jǐn)?shù)等指標(biāo)。因此，CRT對于窄QRS波心力衰竭患者的作用尚需更多研究來闡明，目前尚無定論。 其他方法如超聲、單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET）及核磁共振成像（MRI）等影像技術(shù)也顯現(xiàn)出在評價同步化方面的優(yōu)勢，如對存活心肌部位的判定以指導(dǎo)起搏部位方面。TDI能夠比較準(zhǔn)確地定量分析心室不同節(jié)段失同步化程度和判斷CRT治療獲益的指標(biāo)，曾被認(rèn)為是最有希望取代心電圖的入選指標(biāo)。然而其可重復(fù)性差，尚無充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其能代替QRS寬度成為篩選標(biāo)準(zhǔn)。在全球53個中心參與的對CRT預(yù)測反應(yīng)的試驗[8]（PROSPECT）中，比較了多種超聲方法級指標(biāo)對CRT反應(yīng)的預(yù)測，結(jié)果沒有單獨一項超聲參數(shù)優(yōu)于指南推薦的QRS寬度。綜上所述，QRS增寬仍然是臨床工作中CRT入選的主要標(biāo)準(zhǔn)，可以輔助以其他的檢查手段提高治療反應(yīng)性。 　伴有心心房顫動動的CHF患者　 心力衰竭是心房顫動的重要原因之一，在CHF患者中大約10%～30%的患者合并心房顫動?？焖俚男氖曳磻?yīng)可以加重心室內(nèi)傳導(dǎo)延緩，使不同步加重；快速的心室反應(yīng)使CRT心室電極不起搏，喪失了CRT同步化起搏的作用。然而，CRT起搏器的工藝和算法上的發(fā)展為CRT治療伴有心房顫動的心力衰竭提供了技術(shù)支持，如以右室電極感知觸發(fā)左室或雙室電極起搏的方式，保證了在心房顫動時的同步化起搏最大化。對于快速下傳難以控制心室率的心房顫動，可以考慮消融房室結(jié)加CRT治療。 早期的一項研究中比較了CRT對心房顫動與竇性心律患者的作用，入選的心房顫動患者中雙室起搏均大于90%。在接受CRT的心功能Ⅲ級的患者中，心房顫動（n=31）與竇性心律（n=91）相比，兩組患者CRT后的臨床改善率類似，證實心功能Ⅲ級合并心動過緩的患者可能從CRT中獲益。最近進(jìn)行的房室結(jié)消融后評價試驗（post AV nodal ablation evaluation，PAVE）亞組分析中[9]，前瞻性評價慢性心房顫動經(jīng)房室結(jié)消融后起搏治療的長期效果。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行分層比較發(fā)現(xiàn)，在射血分?jǐn)?shù)≤45%的患者中，雙室起搏優(yōu)于右室起搏，在射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction，EF）≤35%的患者中，雙室起搏的獲益更大。而在心功能Ⅱ～Ⅲ級的患者中，雙室起搏患者運動耐量的提高則顯著優(yōu)于右室起搏。2008年一項薈萃分析匯總了4個前瞻性研究和1個隨機研究亞組1164例植入CRT患者，包括367例心房顫動患者，其中56%的心房顫動患者在植入CRT之前行房室結(jié)消融。心房顫動組和竇律組在心功能分級均得到相似改善。在6分鐘步行距離、生活質(zhì)量評分方面竇律組獲益更明顯。而心房顫動組在EF上的提高則更為顯著。ACC/AHA/HRS 2008年關(guān)于心臟節(jié)律異常器械治療指南中，伴有心房顫動的符合I類其他指征的CHF，CRT是Ⅱa類適應(yīng)證。 　不同病因的CHF患者　 COMPANION研究的亞組分析顯示，CRT可以同時減少缺血性心肌病及非缺血性心肌病的危險。最新的CAREHF和多中心自動除顫器植入試驗CRT（multicenter automatic defibrillator implantation trialcardiac resynchronization therapy，MADITCRT）證實CRT可以降低患者病死率，無論其病因是否為缺血性心肌病均能從CRT中獲益。在對CAREHF研究中339例缺血性心肌病和473例非缺血性心肌病的比較中，發(fā)現(xiàn)兩組在全因死亡、心功能分級和住院等方面均能從CRT治療中獲益，且程度無差別，盡管缺血性心肌病患者預(yù)后更差。在一項專門比較缺血性心肌?。╪=40）與擴張性心肌?。╪=34）患者中CRT作用的研究中，6個月隨訪時2組的NYHA分級、生活質(zhì)量、運動耐量及EF均獲得改善，并且2組間臨床狀況改善程度也沒有顯著差別。6個月時CRT對兩組間臨床狀況改善的百分比也類似（65%%）。在2年隨訪時，2組的住院天數(shù)及住院率均明顯下降，并且生存率相似（%%）。 　不同心力衰竭分級的CHF患者　 對于那些無癥狀和輕微癥狀的NYHA分級Ⅰ～Ⅱ級的輕度心力衰竭患者，已經(jīng)存在了慢性心肌重塑和神經(jīng)內(nèi)分泌異常的惡性循環(huán)，盡早采用CRT治療能否打斷這種惡性循環(huán)，從而延緩甚至逆轉(zhuǎn)心力衰竭發(fā)展進(jìn)程呢？MIRACLE ICD分支研究中的MIRACLE ICD Ⅱ試驗，對Ⅱ級的輕度心力衰竭患者經(jīng)過6個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，CRT組在運動時間、6分鐘步行距離以及峰值氧耗量（VO2）均有改善，但并沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組相比，CRT組在運動通氣反