【文章內(nèi)容簡介】 具有適當(dāng)資質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)的人員： ●具有足夠的廠房和場地； ● 合適的設(shè)備和維修服務(wù)； ● 正確的物料、容器和標(biāo)簽； ● 經(jīng)過批準(zhǔn)的規(guī)程和操作方法： ●合適的貯存和運輸： ●生產(chǎn)管理部門配有足夠的人員、實驗室和設(shè)備用于生產(chǎn)過程控制； d) 使用清晰準(zhǔn)確的語言書寫相關(guān)設(shè)備的作業(yè)指令和規(guī)程； e) 操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，能夠正確按照規(guī)程作業(yè)：f) 生產(chǎn)全過程已經(jīng)記錄(手工或儀器記錄)，表明既定規(guī)程和操作方法所要求的所有措施均己施行、產(chǎn)品數(shù)量和質(zhì)量都符合預(yù)期要求、出現(xiàn)的所有重大偏差都已全面記錄和調(diào)查； g) 藥品的生產(chǎn)、發(fā)放記錄已妥善保存，查閱方便，可追溯每一批產(chǎn)品的生產(chǎn)全過程： h) 產(chǎn)品的貯運得當(dāng)，能夠?qū)⒂绊戀|(zhì)量的危險降至最低限度： i) 已建立完整的體系，可收回任一批已發(fā)放上市的產(chǎn)品； j) 對上市藥品的所有投訴均經(jīng)審查，導(dǎo)致質(zhì)量缺陷的原因都經(jīng)調(diào)查，并實施改進(jìn)及預(yù)防措施。 3．質(zhì)量控制 3．1質(zhì)量控制是GMP的一部分。它包括取樣、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗以及組織機(jī)構(gòu)、文件系統(tǒng)和產(chǎn)品的發(fā)放程序等，質(zhì)量控制旨在確保所有物料或產(chǎn)品只有經(jīng)認(rèn)定其質(zhì)量符合要求后方可發(fā)放使用或發(fā)放上市。質(zhì)量控制不僅僅局限于實驗室內(nèi)的檢驗，它還涉及影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有決定。 3．2每一制藥企業(yè)都應(yīng)建立質(zhì)量控制部門，質(zhì)量控制必須獨立于生產(chǎn)。質(zhì)量控制部門應(yīng)獨立于其它任何部門，其負(fù)責(zé)人應(yīng)具有適當(dāng)?shù)乃刭|(zhì)和經(jīng)驗，并有權(quán)管轄一個或數(shù)個實驗室。質(zhì)量控制部門應(yīng)配備足夠的資源，確保所有質(zhì)量控制能夠有效、可靠地得以完成。質(zhì)量控制的基本要求如下： a) 必須配備足夠的設(shè)施、經(jīng)過培訓(xùn)的人員和經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程，可對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢查和檢驗；必要時，為確保符合GMP的要求而進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測： b) 必須由質(zhì)量控制部門批準(zhǔn)的人員按規(guī)定對原料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品抽樣； c) 檢驗方法必須經(jīng)過驗證； d) 必須保存有關(guān)記錄，以表明所要求的取樣、檢查和檢驗都已完成，出現(xiàn)的任何偏差都已記錄在案并經(jīng)過調(diào)查： e) 成品藥品必須符合產(chǎn)品許可證所述定性定量組成要求；組份必須符合必要的純度標(biāo)準(zhǔn)，貯于適當(dāng)容器中，并正確標(biāo)示； f) 原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品必須按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查和檢驗，并予記錄；產(chǎn)品的質(zhì)量評價必須包括對有關(guān)生產(chǎn)文件和記錄的檢查以及對有關(guān)重大偏差的評估： g) 未經(jīng)受權(quán)人認(rèn)定產(chǎn)品符合產(chǎn)品許可證要求之前，任何一批產(chǎn)品均不得發(fā)放上市。某些國家規(guī)定，批產(chǎn)品的批準(zhǔn)發(fā)放是生產(chǎn)部門受權(quán)人與質(zhì)量控制受權(quán)人的共同職責(zé)； h) 原料和產(chǎn)品必須留有足夠的樣品，以便進(jìn)行必要的檢查；產(chǎn)品必須保存在相應(yīng)的最終包裝容器內(nèi)，除非最終包裝容器非常龐大。3．3總的來說，質(zhì)量控制部門的職責(zé)還包括：如制訂、驗證和實施所有質(zhì)量控制規(guī)程，評價、保存對照品／標(biāo)準(zhǔn)品，確保原料和產(chǎn)品容器上的標(biāo)示正確無誤，監(jiān)測原料藥和產(chǎn)品的穩(wěn)定性；參與質(zhì)量投訴的調(diào)查，以及參加環(huán)境監(jiān)測活動等。所有這些活動都應(yīng)按照既定的書面規(guī)程進(jìn)行：必要時，應(yīng)記錄歸檔。 3．4成品的質(zhì)量評價應(yīng)包括所有有關(guān)因素：生產(chǎn)條件、中間控制檢測結(jié)果，生產(chǎn)（包括包裝)文件，成品質(zhì)量與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的相符性，以及對成品最終包裝的檢查。 3．5質(zhì)量控制人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行取樣或必要的調(diào)查。4．清潔與衛(wèi)生 4．1藥品生產(chǎn)有關(guān)的各個方面均應(yīng)有高水平的清潔衛(wèi)生，包括人員、廠房、設(shè)備和儀器、生產(chǎn)性物料和容器、清潔劑、消毒劑以及可能對產(chǎn)品造成污染的任何物品。應(yīng)制訂、實施全面的綜合性清潔衛(wèi)生計劃，以消滅潛在的污染源。(衛(wèi)生見第10項“人員”：清潔見第11項“廠房”)。5．驗證 5．1驗證是GMP的基本組成部分，應(yīng)按照預(yù)定方案進(jìn)行驗證；應(yīng)有書面的驗證總結(jié)，概述驗證結(jié)果和結(jié)論，并予保存歸檔。應(yīng)在驗證的基礎(chǔ)上確立生產(chǎn)工藝和規(guī)程／方法并定期進(jìn)行再驗證，以確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。應(yīng)特別注意生產(chǎn)工藝、檢驗及清潔方法的驗證。工藝驗證 5．2關(guān)鍵工藝應(yīng)該進(jìn)行前驗證或回顧性驗證。 5．3采用新的工藝規(guī)程或新的制備方法前，應(yīng)驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；使用指定原料和設(shè)備的某一確定生產(chǎn)工藝應(yīng)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。 5．4生產(chǎn)工藝的重大變化(包括可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或工藝重現(xiàn)性的設(shè)備或物料變化)都必須經(jīng)過驗證。6。投訴 6．1原則所有投訴以及關(guān)于產(chǎn)品潛在質(zhì)量問題的其它信息都應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程詳細(xì)地進(jìn)行檢查。 6．2應(yīng)明確規(guī)定專人以及輔助人員負(fù)責(zé)處理質(zhì)量投訴并決定采取相應(yīng)措施。如果此人不是受權(quán)人，則關(guān)于投訴、調(diào)查或產(chǎn)品收回的有關(guān)情況應(yīng)及時傳達(dá)受權(quán)人。 6．3應(yīng)有書面規(guī)程，闡明發(fā)生質(zhì)量投訴時如何采取措施，包括出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量投訴時考慮從市場收回產(chǎn)品的必要性。 6．4所有產(chǎn)品質(zhì)量投訴都應(yīng)記錄歸檔，包括所有原始的詳細(xì)情況，并進(jìn)行徹底的調(diào)查。質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人一般應(yīng)參與這類問題的調(diào)查處理。 6．5如發(fā)現(xiàn)或懷疑某一批產(chǎn)品存有質(zhì)量問題，則應(yīng)考慮是否需要檢查其它批產(chǎn)品，以查明其是否受到影響，特別是對含有因質(zhì)量問題而返工處理的產(chǎn)品的批應(yīng)進(jìn)行調(diào)查。6．6對投訴進(jìn)行調(diào)查評估后，必要時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧◤氖袌鍪栈赜嘘P(guān)產(chǎn)品。 6．7對投訴做出的所有決定和措施都應(yīng)予以記錄，并在記錄中注明相關(guān)批記錄的號碼和名稱。 6．8應(yīng)定期檢查投訴記錄，以便及時發(fā)現(xiàn)需引起注意的某一特殊問題或重復(fù)出現(xiàn)的問題，或據(jù)此考慮從市場收回有關(guān)產(chǎn)品。 6．9如果因出現(xiàn)重大生產(chǎn)偏差、產(chǎn)品變質(zhì)或其它嚴(yán)重質(zhì)量問題而考慮采取措施，則應(yīng)及時向藥品監(jiān)督管理部門報告。 7．產(chǎn)品收回 7．1原則應(yīng)建立據(jù)以能迅速有效地從市場收回存有問題或懷疑存有問題的有關(guān)產(chǎn)品的系統(tǒng)。 7．2應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)產(chǎn)品的收回及其協(xié)調(diào)工作，同時應(yīng)根據(jù)情況的緊急程度配備足夠數(shù)量的人員參與其中。該位負(fù)責(zé)人一般應(yīng)獨立于營銷部門；如此人不是受權(quán)人，則后者應(yīng)能夠及時獲悉有關(guān)藥品的收回處理情況。 7．3應(yīng)制訂書面的藥品收回處理規(guī)程，并定期檢查、修訂。應(yīng)迅速地進(jìn)行藥品的收回處理，并至少傳達(dá)至醫(yī)院或藥房這一層次。 7．4如因質(zhì)量問題或懷疑存有質(zhì)量問題而打算從市場收回某藥品，則應(yīng)及時通知該藥品所有上市國家的主管部門。 7．5負(fù)責(zé)藥品收回的人員應(yīng)能迅速查閱到藥品的發(fā)放記錄，藥品發(fā)放記錄應(yīng)含有關(guān)于批發(fā)商和直銷客戶(對于出口產(chǎn)品，發(fā)放記錄還應(yīng)包括收到有關(guān)藥品將之作為臨床試驗樣品和醫(yī)用樣品的直銷客戶)的足夠資料，以使有關(guān)人員能夠有效地進(jìn)行藥品的收回工作。 7．6藥品的收回情況應(yīng)記錄在案；并有最終的藥品收回處理報告，包括產(chǎn)品發(fā)放量和收回量之間的數(shù)額平衡計算。 7．7應(yīng)不斷評價藥品收回系列活動的有效性。 7．8應(yīng)有指令明確規(guī)定，被收回的藥品在等待最終處置決定時應(yīng)隔離貯存在安全的區(qū)域內(nèi)。 8委托加工和委托檢驗 8．1原則為避免誤解而造成產(chǎn)品、工作或檢驗質(zhì)量問題，委托加工或檢驗的內(nèi)容必須正確無誤地予以明確、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格予以監(jiān)控。委托雙方之間必須有書面合同，明確規(guī)定各方的職責(zé)。合同必須說明受權(quán)人在批準(zhǔn)發(fā)放每一批產(chǎn)品或者發(fā)放檢驗合格證書時如何履行其全部職責(zé)。 概述 8．2委托生產(chǎn)與檢驗的所有協(xié)議(包括在技術(shù)或其它方面所作的變更)均應(yīng)符合有關(guān)產(chǎn)品許可證的要求。 8．3應(yīng)有書面合同，闡明雙方的生產(chǎn)加工和／或檢驗事宜以及與此有關(guān)的技術(shù)協(xié)議8．4合同應(yīng)準(zhǔn)許委托方對被委托方的生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。 8．5委托檢驗時，應(yīng)由受權(quán)人負(fù)責(zé)審批產(chǎn)品的發(fā)放上市。 委托方 8．6委托方負(fù)責(zé)評估被委托方是否具有足夠的能力承接被委托的生產(chǎn)加工和檢驗并確保其嚴(yán)格按照本指南的GMP原則執(zhí)行。 8．7委托方應(yīng)向被委托方提供所有必要的資料，以便被委托方能夠按產(chǎn)品許可證和其它法定要求準(zhǔn)確無誤地執(zhí)行合同。委托方應(yīng)讓被委托方充分了解與產(chǎn)品、工作或檢驗有關(guān)的并可能危害被委托方的廠房、設(shè)備、人員及其他物料或產(chǎn)品的有關(guān)問題。 8．8委托方應(yīng)確保被委托方所發(fā)放的產(chǎn)品和物料符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或者該產(chǎn)品己由受權(quán)人批準(zhǔn)發(fā)放。 被委托方 8．9被委托方必須具備足夠的廠房、沒備、知識和經(jīng)驗以及稱職的工作人員，以能充分執(zhí)行委托方所委托的工作。只有持有生產(chǎn)許可證的企業(yè)方可承接委托加工業(yè)務(wù)。 8．10被委托方在未經(jīng)委托方事先進(jìn)行評價和同意前，不得將所委托業(yè)務(wù)中的任何工作轉(zhuǎn)讓給第三方。被委托方與第三方之間的協(xié)議應(yīng)確保第三方能夠得到與被委托方同樣的生產(chǎn)、檢驗技術(shù)資料。 8．11被委托方不應(yīng)從事對所委托加工或檢驗的產(chǎn)品質(zhì)量可能會產(chǎn)生不利影響的活動。 合同 ，明確規(guī)定各自的生產(chǎn)和控制職責(zé)，其中的技術(shù)性條款應(yīng)由具有制藥技術(shù)、檢驗和GMP知識的主管人員擬訂。委托生產(chǎn)及檢驗的協(xié)議必須符合產(chǎn)品許可證的要求并經(jīng)雙方同意。 8．13合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定受權(quán)人批準(zhǔn)每批藥品的方式，以確保每批產(chǎn)品都已按照產(chǎn)品許可證的要求進(jìn)行生產(chǎn)和檢查。 8．14合同應(yīng)闡明何方負(fù)責(zé)物料的采購、檢驗和批準(zhǔn)使用以及生產(chǎn)和質(zhì)量控制(包括中間控制)：同時也應(yīng)明確何方負(fù)責(zé)取樣和檢驗。在委托檢驗的情況下，合同應(yīng)闡明被委托方是否在委托方的廠房取樣。 8．15生產(chǎn)、檢驗和銷售記錄及留樣應(yīng)由委托方保存：或由被委托方保存，但委托方能夠隨時調(diào)閱或檢查。委托方應(yīng)能查閱出現(xiàn)投訴或疑有質(zhì)量缺陷時的所有產(chǎn)品質(zhì)量評價記錄，并在委托方的“質(zhì)量缺陷處理規(guī)程”或“產(chǎn)品收回處理規(guī)程”中作出明確的詳細(xì)規(guī)定。 8．16 合同應(yīng)闡明不合格原料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的處理方法；合同應(yīng)規(guī)定在委托檢驗表明被檢產(chǎn)品不合標(biāo)準(zhǔn)時的有關(guān)信息如何進(jìn)行傳輸或處理。 9．自檢與質(zhì)量審核 9．1原則自檢的目的是為了評估企業(yè)在生產(chǎn)和質(zhì)量控制的各個方面是否符合GMP的要求。自檢方案的制訂應(yīng)確保發(fā)現(xiàn)GMP實施的任何不足之處，并建議必要的整改措施。應(yīng)定期進(jìn)行自檢，也可在出現(xiàn)特殊情況時(如從市場收回產(chǎn)品時或重復(fù)多次出現(xiàn)產(chǎn)品不合格或者藥品主管部門將進(jìn)行檢查時)進(jìn)行自檢。 自檢小組應(yīng)由能夠?qū)MP執(zhí)行情況做出客觀評價的人員組成，自檢小組所建議的整改措施應(yīng)予執(zhí)行。自檢情況應(yīng)記錄歸檔，并應(yīng)制訂有效的糾偏及監(jiān)督執(zhí)行計劃。 自檢項目 9．2應(yīng)制訂書面的自檢規(guī)程，闡明統(tǒng)一的基本標(biāo)準(zhǔn)。自檢規(guī)程可以GMP的要求為基礎(chǔ)，但至少應(yīng)涵蓋下述內(nèi)容： (a)人員： (b)廠房，包括工作人員使用的設(shè)施； (c)廠房和設(shè)備的維護(hù)： (d)原料和成品的貯存； (e)設(shè)備； (f)生產(chǎn)及其過程控制； (g)質(zhì)量控制； (h)文件； (i)清潔衛(wèi)生： (j)驗證和再驗證計劃； (k)儀器或計量器具的校驗； (l)藥品的收回： (m)投訴管理； (n)標(biāo)簽的控制： (o)前次自檢以及整改結(jié)果。 自檢小組 9．3最高管理層應(yīng)從當(dāng)?shù)厥煜MP的專家中選定有關(guān)人員組成—個自檢小組，小組成員可來自于企業(yè)內(nèi)部，也可來自于企業(yè)外部。 自檢頻次 9．4自檢頻次可據(jù)企業(yè)自身要求而定。 自檢報告 9．5自檢完成后，應(yīng)撰寫自檢報告，內(nèi)容應(yīng)包括： (a)自檢結(jié)果： (b)評價和結(jié)論； (c)建議的整改措施。跟蹤實施 9．6企業(yè)管理層對自檢報告及必要的糾偏措施應(yīng)作出評價。質(zhì)量審核 9．7自檢的同時，補(bǔ)充進(jìn)行質(zhì)量審核可能更為有益。質(zhì)量審核系指為改進(jìn)質(zhì)量系統(tǒng)而對其進(jìn)行的全部或部分的檢查和評價。質(zhì)量審核通常由外界的或獨立的專家負(fù)責(zé)，或由企業(yè)最高管理層指定的小組負(fù)責(zé)。企業(yè)也可對供應(yīng)商和被委托方進(jìn)行質(zhì)量審核(見委托加工與檢驗)。對供應(yīng)商的質(zhì)量審計 9．8質(zhì)量控制部門有責(zé)任會同其它有關(guān)部門共同批準(zhǔn)能夠可靠地供給符合標(biāo)準(zhǔn)的原料和包裝材料的供應(yīng)商。 9．9在供應(yīng)商得到批準(zhǔn)并與之建立正式的供求關(guān)系前，應(yīng)對供應(yīng)商進(jìn)行評估，評估內(nèi)容包括該供應(yīng)商的歷史及其所供應(yīng)物料的性質(zhì)。如需要進(jìn)行質(zhì)量審計，應(yīng)查明供應(yīng)商是否具有足夠的能力符合有關(guān)原料藥的GMP標(biāo)準(zhǔn)(見第二章)。 10．人員 10．1原則良好質(zhì)量體系的建立和維持以及藥品和原料藥的正確生產(chǎn)與控制都取決于人。因此，應(yīng)配備足夠數(shù)量的具有適當(dāng)資質(zhì)的人員承擔(dān)企業(yè)的工作職責(zé)。每一人員的職責(zé)都應(yīng)以書面形式明確規(guī)定，并確保有關(guān)人員理解無誤。所有人員都應(yīng)熟悉與之相關(guān)的GMP原則。 概述 10．2企業(yè)應(yīng)配備足夠數(shù)量的具有必要素質(zhì)和實踐經(jīng)驗的工作人員。每一人員所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)過多，以免影響工作質(zhì)量。 10．3企業(yè)應(yīng)用組織機(jī)構(gòu)圖明確表明其組織機(jī)構(gòu)。所有負(fù)責(zé)人員應(yīng)書面的工作職責(zé)，并擁有相應(yīng)的權(quán)力，其責(zé)權(quán)可授予具有相當(dāng)資質(zhì)的副職。GMP實施人員的責(zé)任不得有空缺或未予說明的重疊。 10．4所有人員均應(yīng)了解與之有關(guān)的GMP原則，并應(yīng)接受初級培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容應(yīng)包括相應(yīng)的衛(wèi)生規(guī)程；應(yīng)激勵所有人員盡全力樹立并保持高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 10．5應(yīng)采取必要的措施防止未經(jīng)批準(zhǔn)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，這些區(qū)域不得用作非該區(qū)工作人員的通道。 關(guān)鍵人員 10．6關(guān)鍵人員包括生產(chǎn)部門經(jīng)理、質(zhì)量控制部門經(jīng)理和銷售／發(fā)運部門經(jīng)理以及受權(quán)人。一般地，關(guān)鍵職位應(yīng)由全職人員擔(dān)任。生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門經(jīng)理應(yīng)相互獨立。大型企業(yè)中，必要時可將有些工作職能可委托給代理人或部門，但責(zé)任不得委托。 10．7負(fù)責(zé)監(jiān)管藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵人員應(yīng)具有國家法定要求的科學(xué)教育和實踐經(jīng)驗，所受教育應(yīng)包括下列學(xué)科的適當(dāng)組合：(a)化學(xué)(分析化學(xué)或有機(jī)化學(xué))或生物化學(xué)；(b)化學(xué)工