【文章內(nèi)容簡介】 固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》。當采用pH ，應提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。檢測方法建立后應進行必要的驗證，如：準確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗證結果，并提供相關驗證數(shù)據(jù)和圖譜(圖譜可列入附件中)。示例如下：溶出量檢測方法的方法學驗證結果項目驗證結果專屬性采用UV法檢測輔料干擾情況；采用HPLC法相鄰色譜峰的分離情況線性和范圍包含最低和最高溶出量進行考察定量限、檢測限準確度針對主藥成分進行精密度重復性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動相的耐用性 不同溶出儀之間結果差異考察 列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下：溶出儀器時間點溶出結果(%)儀器之間結果差異儀器1(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點1：時間點2：……比較結論：時間點2(分)……儀器2(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點2(分)…………時間點1(分)時間點2(分)…… 批內(nèi)與批間差異考察 列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下： 仿制制劑批內(nèi)均一性考察結果 批內(nèi)均一性(RSD)介質(zhì)、時間點仿制制劑批號1批號2批號3介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)……仿制制劑批間均一性考察結果介質(zhì)時間點批間均一性(RSD)介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)…… 溶出曲線相似性比較結果按照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導原則》，比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法進行比較（如模型依賴法），應提供充分的依據(jù)和說明。 體內(nèi)評價（按CDE相關資料要求提供）對于口服固體制劑，應對進行人體生物等效性試驗的按相關的技術指導原則要求開展并報送相關資料。如果無需進行人體生物等效性試驗，應對原因和理由進行說明。 用于生物等效性試驗的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性試驗的樣品處方。明確用于生物等效性試驗的樣品處方與申報臨床研究時的處方是否一致。明確用于生物等效性試驗樣品的生產(chǎn)地點、生產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應在擬定的生產(chǎn)線生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝應與大生產(chǎn)規(guī)模相同。 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗情況 對于同時申報多個規(guī)格的，應明確是否對每一規(guī)格進行了生物等效性試驗。若未對每一規(guī)格進行生物等效性試驗，應提供未進行研究的充分理由。理由應包括但不限于：相關的劑量比例組成、藥代動力學與劑量的線性關系 (Cmax 和 AUC)，所用溶出度試驗對生物利用度差異的辨識力等。說明是否進行了空腹和餐后生物等效性試驗?？诜腆w制劑的人體生物等效性試驗一般應進行空腹給藥及餐后給藥的等效性研究。若僅進行一項研究（空腹或餐后等效性試驗），應提供免除另一項研究的充分理由。（備注：對于進行了多個生物等效性試驗的情況，應對每個生物等效性試驗分別提交以下3—10部分的內(nèi)容） 生物等效性試驗設計與實施提供研究課題名稱、原始資料保存地點、試驗每個階段的起止日期。提供生物等效性試驗倫理委員會審查批準情況、批準日期、受試者知情同意情況。附向受試者介紹藥品信息及試驗方案的臨床試驗手冊、倫理委員會批準件及受試者知情同意書的復印件。提供研究機構的名稱、資質(zhì)、通信地址。包括臨床中心（受試者采樣）、臨床實驗室（體檢化驗）、生物樣本測試機構、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析機構的名稱、資質(zhì)、通信地址。提供主要研究者的相關情況及簡歷。簡述本項生物等效性試驗的研究目的、簡述研究設計類型和依據(jù)、受試者的選擇依據(jù)。 提供受試者剔除標準，并明確參加研究的全部受試者例數(shù) （包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況 （每個退出受試者的情況、退出原因和退出階段） 。提供每個受試者的健康情況。 列出所用健康狀況判斷標準、實施的所有檢查項目、檢查時間、檢查結果。試驗前后檢查結果與正常值的偏離情況及分析。提供試驗制劑的批號、批量和生產(chǎn)日期，規(guī)格和含量，檢驗報告書。提供給試驗機構的樣品量（應不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機構（應由臨床試驗機構負責保管）、保管方式、責任人。提供參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號、有效期、說明書復印件、來源證明（購買發(fā)票等），規(guī)格和含量，檢驗報告書（應由測定試驗制劑的同一實驗室進行測定）。 提供給試驗機構的參比制劑樣品量（應不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機構（應由臨床試驗機構負責保管）、保管方式、責任人、參比制劑的選擇理由。 明確試驗制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400mg1片，200mg2片等。并說明劑量選擇依據(jù)。說明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、研究過程中對身體自身和活動限制的要求等。及上述方案制定的依據(jù)。說明給藥間隔時間（清洗時間）及其設定依據(jù)。 提供隨機分組方法及分組表。說明研究監(jiān)控者是否設盲，若未設盲，提供理由。說明受試者是否設盲，若未設盲，提供理由。說明分析檢驗人員是否設盲，若未設盲，提供理由。說明研究編碼掌握者及揭盲時間。明確采集的生物樣本種類。描述樣本的采集方法，說明從每個受試者采集到的樣本數(shù)量、每個樣本的取樣體積、從每個受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時間（包括方案設計時間及實際取樣時間）。若實際取樣與取樣方案有任何偏差，均應詳細說明產(chǎn)生偏差的原因，并對偏差可能對研究產(chǎn)生的影響作出分析，說明偏差是否在藥代動力學分析中給予了考慮。描述生物樣本的處理方法、儲存方法及轉運方式。 試驗受試者說明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定，說明受試者種族和性別；年齡范圍和平均值177。SD；身高、體重范圍和平均值177。SD；身高/體重超出標準身高/體重表15%范圍的受試者情況。說明受試者中吸煙者的情況，并明確每個吸煙者每天的吸煙量及試驗期間是否禁煙，分析評價對研究結果可能產(chǎn)生的影響。吸煙有可能影響藥物代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗。 方案偏離 說明試驗方案執(zhí)行過程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏離對生物等效性試驗結果的影響。 安全性評估列表提供各受試者試驗過程中觀察到的不良事件/反應情況，分析與試驗制劑或參比制劑的關系，并說明任何針對不良事件/反應進行的治療。分析討論生物等效性與觀察到的不良事件/反應的關系。 試驗結果以表格形式提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度測定結果及相應的樣品編號。并提供平均血藥濃度和標準差。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度時間曲線比較圖。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后平均血藥濃度時間曲線比較圖，并標明標準差。以表格形式提供試驗獲得的各受試者的主要藥代動力學參數(shù)（AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/F），并說明AUC的計算方法和外推方法。說明各受試者AUC0→t與AUC0→∞的比率。以表格形式提供各受試者主要藥代動力學參數(shù)的平均值、標準差和變異系數(shù)。 提供AUC0→t、Cmax和其他相關參數(shù)（例如多劑量給藥試驗的AUCss、Cssmax 、Cssmin ）的多因素方差分析(ANOVA)統(tǒng)計分析結果，并說明用于統(tǒng)計分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計分析結果說明是否存在藥物制劑間、個體間、周期間和服藥順序間的差異。按照生物等效性判斷標準，對試驗制劑與參比制劑是否生物等效進行評價。對生物等效性試驗結果進行分析討論，并與相關文獻結果進行比較分析。 生物樣本分析測定提供詳細的生物樣本分析方案。 明確生物樣本的分析測定目標物（如原形藥或代謝產(chǎn)物），并說明依據(jù)。 說明分析所用對照品情況，并提供其來源證明。 提供采用的分析技術的確定依據(jù)。 明確采用的檢測方法、檢查儀器及色譜工作站，并提供檢測方法確定的依據(jù)。 明確采用的內(nèi)標物，并提供內(nèi)標選擇的依據(jù)。如果采用的方法是以文獻方法為基礎的，提供詳細的文獻資料并附文獻復印件。 說明分析方案實施過程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況，并分析評價偏離可能對試驗結果的影響。 提供受試者生物樣本的具體分析測試日期。 提供受試者樣本儲存（自取樣至進行分析測試）的最長時間。說明是否將同一受試者的所有樣本在一個分析批中進行測定。若未在同一分析批中進行測定，應說明原因，并分析評價可能對試驗結果的影響。 說明標準曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標準曲線研究的樣品配制、測定方法；說明研究過程中測定的標準曲線數(shù)量及是否符合接受標準；提供研究中涉及的各標準曲線（包括隨行標準曲線）的數(shù)據(jù)、回歸方程、相關系數(shù)等；說明所使用的回歸模式，包括任何權重的采用。 提供定量限度(LOQ)測定方法及測定結果。 說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進行分析前的儲存條件；說明每個分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣品的測定結果及是否符合接受標準。 提供對隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測定結果。 提供樣本的復測情況，并說明復測原因、復測方法及復測結果的接受標準。說明復測樣本占總樣本數(shù)的百分比。 提供全部方法學研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測定的圖譜。包括隨行標準曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜。圖譜應標出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受試者編碼、研究周期、樣品編號、分析物、標準曲線或質(zhì)控樣品的濃度、分析物和內(nèi)標的色譜峰、峰高、峰面積等。 列明自動積分的積分參數(shù)，若采用手動積分，應說明原因。 分析方法驗證提供精密度和準確度的驗證研究及結果，包括定量下限濃度的精密度及準確度研究。若測定過程中涉及樣本稀釋，還應提供樣本稀釋的精密度及準確度。提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細資料。如樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長期貯存穩(wěn)定性，凍融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲備液穩(wěn)定性等。 提供生物樣本測定方法專屬性驗證的詳細資料。 采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測定方法時，要對基質(zhì)效應的研究情況加以說明。 提供回收率試驗的詳細研究資料。 質(zhì)量保證提供試驗機構針對生物樣本分析測定的內(nèi)部質(zhì)量保證措施和相關要求。 臨床有效性驗證. 綜合評價對該產(chǎn)品的立題合理性、劑型、規(guī)格合理性、此次一致性評價具體內(nèi)容的合理性進行全面論述。結合研究事項，對處方工藝研究與驗證、關鍵步驟和中間體的控制、原輔料、包裝材料進行分析，重點針對與參比制劑一致性的質(zhì)量研究情況、體內(nèi)評價研究結果的分析，提出對本品種與參比制劑質(zhì)量和療效一致性的綜合評價結果。對于需要進行生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查的品種，在批準生產(chǎn)前組織進行動態(tài)的檢查。 參考文獻列出在研究過程中所參考的所有相關文獻。 附件包括樣品檢驗報告，詳細的溶出曲線數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、液相色譜圖、自擬方法的方法學研究數(shù)據(jù)等。 體內(nèi)評價結果的相關實驗數(shù)據(jù)、報告等。第二部分：申報資料撰寫要求（藥學研究資料部分）一、目 錄 劑型與產(chǎn)品組成 產(chǎn)品再評價研究（參照CDE資料 “ 產(chǎn)品開發(fā)”） 輔料 制劑的再研發(fā)（相對處方、工藝有改變的品種）（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容） 生產(chǎn)（，刪去與注射劑相關的敘述） 臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)情況 原輔料的控制 包裝材料（，考慮容器主要指注射劑，暫不在題目中強調(diào)） 包裝材料類型 選擇依據(jù) 質(zhì)量控制（） 質(zhì)量標準 分析方法 分析方法的驗證 批檢驗報告 對照品 穩(wěn)定性（參照CDE資料“”） 后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種） 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 參比制劑 參比制劑的選擇 　基本信息 　質(zhì)量考察 　溶出曲線考察 溶出曲線長期穩(wěn)定性考察. 體外評價 　質(zhì)量一致性評價 國內(nèi)外質(zhì)量標準收載情況比較(含國內(nèi)外藥典標準、橙皮書等） 關鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等） 參比制劑與被評價制劑的檢驗結果 　溶出曲線相似性評價 　體外溶出試驗方法建立（含方法學驗證） 不同溶出儀之間結果差異考察 批內(nèi)與批間差異考察