【文章內(nèi)容簡介】 固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》。當(dāng)采用pH ，應(yīng)提供充分的依據(jù)。水可作為溶出介質(zhì)，但使用時應(yīng)考察其pH值和表面張力等因素對藥物及輔料的影響。檢測方法建立后應(yīng)進行必要的驗證，如：準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、線性、范圍和耐用性等。以表格形式整理驗證結(jié)果，并提供相關(guān)驗證數(shù)據(jù)和圖譜(圖譜可列入附件中)。示例如下：溶出量檢測方法的方法學(xué)驗證結(jié)果項目驗證結(jié)果專屬性采用UV法檢測輔料干擾情況；采用HPLC法相鄰色譜峰的分離情況線性和范圍包含最低和最高溶出量進行考察定量限、檢測限準(zhǔn)確度針對主藥成分進行精密度重復(fù)性、中間精密度、重現(xiàn)性等溶液穩(wěn)定性耐用性色譜系統(tǒng)包括色譜柱、流動相的耐用性 不同溶出儀之間結(jié)果差異考察 列表表示同一批樣品在不同溶出儀的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線的差異。示例如下：溶出儀器時間點溶出結(jié)果(%)儀器之間結(jié)果差異儀器1(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點1：時間點2：……比較結(jié)論：時間點2(分)……儀器2(品牌、型號、校驗情況等)時間點1(分)時間點2(分)…………時間點1(分)時間點2(分)…… 批內(nèi)與批間差異考察 列表表示具有代表性批次的溶出數(shù)據(jù)，并比較溶出曲線差異，表中至少包括3批樣品的溶出數(shù)據(jù)。示例如下： 仿制制劑批內(nèi)均一性考察結(jié)果 批內(nèi)均一性(RSD)介質(zhì)、時間點仿制制劑批號1批號2批號3介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)……仿制制劑批間均一性考察結(jié)果介質(zhì)時間點批間均一性(RSD)介質(zhì)1時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)2時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)3時間點1(分)時間點2(分)……介質(zhì)4時間點1(分)時間點2(分)…… 溶出曲線相似性比較結(jié)果按照《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則》，比較被評價制劑與參比制劑的溶出曲線相似性結(jié)果。溶出曲線相似性的比較，通常采用非模型依賴法中的相似因子（f2）法。如采用其他方法進行比較（如模型依賴法），應(yīng)提供充分的依據(jù)和說明。 體內(nèi)評價（按CDE相關(guān)資料要求提供）對于口服固體制劑，應(yīng)對進行人體生物等效性試驗的按相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則要求開展并報送相關(guān)資料。如果無需進行人體生物等效性試驗，應(yīng)對原因和理由進行說明。 用于生物等效性試驗的樣品處方及生產(chǎn)規(guī)模以表格形成提供申報生產(chǎn)的各規(guī)格處方、用于生物等效性試驗的樣品處方。明確用于生物等效性試驗的樣品處方與申報臨床研究時的處方是否一致。明確用于生物等效性試驗樣品的生產(chǎn)地點、生產(chǎn)規(guī)模。生物等效性試驗用樣品的生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)在擬定的生產(chǎn)線生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)規(guī)模相同。 不同規(guī)格產(chǎn)品的生物等效性試驗情況 對于同時申報多個規(guī)格的，應(yīng)明確是否對每一規(guī)格進行了生物等效性試驗。若未對每一規(guī)格進行生物等效性試驗，應(yīng)提供未進行研究的充分理由。理由應(yīng)包括但不限于：相關(guān)的劑量比例組成、藥代動力學(xué)與劑量的線性關(guān)系 (Cmax 和 AUC)，所用溶出度試驗對生物利用度差異的辨識力等。說明是否進行了空腹和餐后生物等效性試驗。口服固體制劑的人體生物等效性試驗一般應(yīng)進行空腹給藥及餐后給藥的等效性研究。若僅進行一項研究（空腹或餐后等效性試驗），應(yīng)提供免除另一項研究的充分理由。（備注：對于進行了多個生物等效性試驗的情況，應(yīng)對每個生物等效性試驗分別提交以下3—10部分的內(nèi)容） 生物等效性試驗設(shè)計與實施提供研究課題名稱、原始資料保存地點、試驗每個階段的起止日期。提供生物等效性試驗倫理委員會審查批準(zhǔn)情況、批準(zhǔn)日期、受試者知情同意情況。附向受試者介紹藥品信息及試驗方案的臨床試驗手冊、倫理委員會批準(zhǔn)件及受試者知情同意書的復(fù)印件。提供研究機構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。包括臨床中心（受試者采樣）、臨床實驗室（體檢化驗）、生物樣本測試機構(gòu)、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析機構(gòu)的名稱、資質(zhì)、通信地址。提供主要研究者的相關(guān)情況及簡歷。簡述本項生物等效性試驗的研究目的、簡述研究設(shè)計類型和依據(jù)、受試者的選擇依據(jù)。 提供受試者剔除標(biāo)準(zhǔn)，并明確參加研究的全部受試者例數(shù) （包括后備、退出和放棄的所有受試者），退出情況 （每個退出受試者的情況、退出原因和退出階段） 。提供每個受試者的健康情況。 列出所用健康狀況判斷標(biāo)準(zhǔn)、實施的所有檢查項目、檢查時間、檢查結(jié)果。試驗前后檢查結(jié)果與正常值的偏離情況及分析。提供試驗制劑的批號、批量和生產(chǎn)日期，規(guī)格和含量，檢驗報告書。提供給試驗機構(gòu)的樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人。提供參比制劑的名稱、生產(chǎn)商、批號、有效期、說明書復(fù)印件、來源證明（購買發(fā)票等），規(guī)格和含量，檢驗報告書（應(yīng)由測定試驗制劑的同一實驗室進行測定）。 提供給試驗機構(gòu)的參比制劑樣品量（應(yīng)不低于全檢需要量的5倍）、使用量、剩余量，剩余樣品的保管機構(gòu)（應(yīng)由臨床試驗機構(gòu)負(fù)責(zé)保管）、保管方式、責(zé)任人、參比制劑的選擇理由。 明確試驗制劑及參比制劑單次給藥的劑量，如400mg1片，200mg2片等。并說明劑量選擇依據(jù)。說明使用藥物所用液體的體積和種類，受試者餐飲方案、研究過程中對身體自身和活動限制的要求等。及上述方案制定的依據(jù)。說明給藥間隔時間（清洗時間）及其設(shè)定依據(jù)。 提供隨機分組方法及分組表。說明研究監(jiān)控者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明受試者是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明分析檢驗人員是否設(shè)盲，若未設(shè)盲，提供理由。說明研究編碼掌握者及揭盲時間。明確采集的生物樣本種類。描述樣本的采集方法，說明從每個受試者采集到的樣本數(shù)量、每個樣本的取樣體積、從每個受試者采集到的樣本體積的總和、取樣時間（包括方案設(shè)計時間及實際取樣時間）。若實際取樣與取樣方案有任何偏差，均應(yīng)詳細(xì)說明產(chǎn)生偏差的原因，并對偏差可能對研究產(chǎn)生的影響作出分析，說明偏差是否在藥代動力學(xué)分析中給予了考慮。描述生物樣本的處理方法、儲存方法及轉(zhuǎn)運方式。 試驗受試者說明受試者（即健康或患病的志愿受試者）的確定，說明受試者種族和性別；年齡范圍和平均值177。SD；身高、體重范圍和平均值177。SD；身高/體重超出標(biāo)準(zhǔn)身高/體重表15%范圍的受試者情況。說明受試者中吸煙者的情況，并明確每個吸煙者每天的吸煙量及試驗期間是否禁煙，分析評價對研究結(jié)果可能產(chǎn)生的影響。吸煙有可能影響藥物代謝，有吸煙嗜好者原則上不入選生物等效性試驗。 方案偏離 說明試驗方案執(zhí)行過程中發(fā)生的任何偏離，并分析討論偏離對生物等效性試驗結(jié)果的影響。 安全性評估列表提供各受試者試驗過程中觀察到的不良事件/反應(yīng)情況，分析與試驗制劑或參比制劑的關(guān)系，并說明任何針對不良事件/反應(yīng)進行的治療。分析討論生物等效性與觀察到的不良事件/反應(yīng)的關(guān)系。 試驗結(jié)果以表格形式提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度測定結(jié)果及相應(yīng)的樣品編號。并提供平均血藥濃度和標(biāo)準(zhǔn)差。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后血藥濃度時間曲線比較圖。提供各受試者使用試驗制劑和參比制劑后平均血藥濃度時間曲線比較圖，并標(biāo)明標(biāo)準(zhǔn)差。以表格形式提供試驗獲得的各受試者的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC0→t，AUC0→∞、Cmax、Tmax、t1/F），并說明AUC的計算方法和外推方法。說明各受試者AUC0→t與AUC0→∞的比率。以表格形式提供各受試者主要藥代動力學(xué)參數(shù)的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)。 提供AUC0→t、Cmax和其他相關(guān)參數(shù)（例如多劑量給藥試驗的AUCss、Cssmax 、Cssmin ）的多因素方差分析(ANOVA)統(tǒng)計分析結(jié)果，并說明用于統(tǒng)計分析的軟件。根據(jù)統(tǒng)計分析結(jié)果說明是否存在藥物制劑間、個體間、周期間和服藥順序間的差異。按照生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，對試驗制劑與參比制劑是否生物等效進行評價。對生物等效性試驗結(jié)果進行分析討論，并與相關(guān)文獻結(jié)果進行比較分析。 生物樣本分析測定提供詳細(xì)的生物樣本分析方案。 明確生物樣本的分析測定目標(biāo)物（如原形藥或代謝產(chǎn)物），并說明依據(jù)。 說明分析所用對照品情況，并提供其來源證明。 提供采用的分析技術(shù)的確定依據(jù)。 明確采用的檢測方法、檢查儀器及色譜工作站，并提供檢測方法確定的依據(jù)。 明確采用的內(nèi)標(biāo)物，并提供內(nèi)標(biāo)選擇的依據(jù)。如果采用的方法是以文獻方法為基礎(chǔ)的，提供詳細(xì)的文獻資料并附文獻復(fù)印件。 說明分析方案實施過程中發(fā)生的任何與方案的偏離情況，并分析評價偏離可能對試驗結(jié)果的影響。 提供受試者生物樣本的具體分析測試日期。 提供受試者樣本儲存（自取樣至進行分析測試）的最長時間。說明是否將同一受試者的所有樣本在一個分析批中進行測定。若未在同一分析批中進行測定，應(yīng)說明原因，并分析評價可能對試驗結(jié)果的影響。 說明標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍選取的依據(jù)，提供標(biāo)準(zhǔn)曲線研究的樣品配制、測定方法；說明研究過程中測定的標(biāo)準(zhǔn)曲線數(shù)量及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)；提供研究中涉及的各標(biāo)準(zhǔn)曲線（包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線）的數(shù)據(jù)、回歸方程、相關(guān)系數(shù)等；說明所使用的回歸模式，包括任何權(quán)重的采用。 提供定量限度(LOQ)測定方法及測定結(jié)果。 說明質(zhì)控樣品濃度、制備日期和在進行分析前的儲存條件；說明每個分析批的操作中質(zhì)控樣品測定的數(shù)量、分布，質(zhì)控樣品的測定結(jié)果及是否符合接受標(biāo)準(zhǔn)。 提供對隨行質(zhì)控樣品批內(nèi)和批間精密度測定結(jié)果。 提供樣本的復(fù)測情況，并說明復(fù)測原因、復(fù)測方法及復(fù)測結(jié)果的接受標(biāo)準(zhǔn)。說明復(fù)測樣本占總樣本數(shù)的百分比。 提供全部方法學(xué)研究的圖譜。提供全部受試者生物樣本測定的圖譜。包括隨行標(biāo)準(zhǔn)曲線、質(zhì)控樣品的測定圖譜。圖譜應(yīng)標(biāo)出完整的、可溯源的信息。如分析日期、受試者編碼、研究周期、樣品編號、分析物、標(biāo)準(zhǔn)曲線或質(zhì)控樣品的濃度、分析物和內(nèi)標(biāo)的色譜峰、峰高、峰面積等。 列明自動積分的積分參數(shù)，若采用手動積分，應(yīng)說明原因。 分析方法驗證提供精密度和準(zhǔn)確度的驗證研究及結(jié)果，包括定量下限濃度的精密度及準(zhǔn)確度研究。若測定過程中涉及樣本稀釋，還應(yīng)提供樣本稀釋的精密度及準(zhǔn)確度。提供生物樣本分析測定涉及的穩(wěn)定性研究的詳細(xì)資料。如樣本室溫放置穩(wěn)定性，短期、長期貯存穩(wěn)定性，凍融穩(wěn)定性，制備后穩(wěn)定性，儲備液穩(wěn)定性等。 提供生物樣本測定方法專屬性驗證的詳細(xì)資料。 采用免疫法及液質(zhì)聯(lián)用法等測定方法時，要對基質(zhì)效應(yīng)的研究情況加以說明。 提供回收率試驗的詳細(xì)研究資料。 質(zhì)量保證提供試驗機構(gòu)針對生物樣本分析測定的內(nèi)部質(zhì)量保證措施和相關(guān)要求。 臨床有效性驗證. 綜合評價對該產(chǎn)品的立題合理性、劑型、規(guī)格合理性、此次一致性評價具體內(nèi)容的合理性進行全面論述。結(jié)合研究事項，對處方工藝研究與驗證、關(guān)鍵步驟和中間體的控制、原輔料、包裝材料進行分析，重點針對與參比制劑一致性的質(zhì)量研究情況、體內(nèi)評價研究結(jié)果的分析，提出對本品種與參比制劑質(zhì)量和療效一致性的綜合評價結(jié)果。對于需要進行生產(chǎn)現(xiàn)場動態(tài)檢查的品種，在批準(zhǔn)生產(chǎn)前組織進行動態(tài)的檢查。 參考文獻列出在研究過程中所參考的所有相關(guān)文獻。 附件包括樣品檢驗報告，詳細(xì)的溶出曲線數(shù)據(jù)、穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)、液相色譜圖、自擬方法的方法學(xué)研究數(shù)據(jù)等。 體內(nèi)評價結(jié)果的相關(guān)實驗數(shù)據(jù)、報告等。第二部分：申報資料撰寫要求（藥學(xué)研究資料部分）一、目 錄 劑型與產(chǎn)品組成 產(chǎn)品再評價研究（參照CDE資料 “ 產(chǎn)品開發(fā)”） 輔料 制劑的再研發(fā)（相對處方、工藝有改變的品種）（如有處方改變，詳述具體內(nèi)容）（如有工藝改變，詳述具體內(nèi)容） 生產(chǎn)（，刪去與注射劑相關(guān)的敘述） 臨床試驗/BE試驗樣品的生產(chǎn)情況 原輔料的控制 包裝材料（，考慮容器主要指注射劑，暫不在題目中強調(diào)） 包裝材料類型 選擇依據(jù) 質(zhì)量控制（） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 分析方法 分析方法的驗證 批檢驗報告 對照品 穩(wěn)定性（參照CDE資料“”） 后續(xù)穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（針對有處方和生產(chǎn)工藝改變的品種） 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) 參比制劑 參比制劑的選擇 　基本信息 　質(zhì)量考察 　溶出曲線考察 溶出曲線長期穩(wěn)定性考察. 體外評價 　質(zhì)量一致性評價 國內(nèi)外質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)收載情況比較(含國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)、橙皮書等） 關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究（影響一致性評價的關(guān)鍵參數(shù)，例如雜質(zhì)分析、晶型等） 參比制劑與被評價制劑的檢驗結(jié)果 　溶出曲線相似性評價 　體外溶出試驗方法建立（含方法學(xué)驗證） 不同溶出儀之間結(jié)果差異考察 批內(nèi)與批間差異考察