【文章內(nèi)容簡介】 。但該工藝存在設備投資過高、能耗高（消耗蒸汽609噸／噸皂素、電25500多度／噸皂素）、／噸皂素，且該工藝水解產(chǎn)生的水解物為超細粉末，常規(guī)方法無法提取，提取皂素過程需拌入稻糠（／噸皂素）。經(jīng)專家組近一月時間的現(xiàn)場監(jiān)測，(，同批原材料對照）、（）、（）、廢水COD:（）（以上數(shù)據(jù)摘自湖北省環(huán)科院、清華大學環(huán)境工程設計院等單位驗收統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。該項目列為國家環(huán)保部環(huán)保公益性行業(yè)科研專項基金項目，并獲得湖北省首筆專利抵押貸款1800萬元。 但該工藝存在設備投資大，其關鍵設備－微波破壁設備受微波換能器制造技術的制約，難于放大，因此該工藝難以實現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，且該工藝的高能耗也降低了其與傳統(tǒng)工藝的競爭優(yōu)勢。綜上所述，雖然國家及各地政府、皂素企業(yè)在探索皂素清潔生產(chǎn)工藝上付出了巨大的財力物力，但目前為止，沒有一項技術徹底解決皂素污染問題，且各種工藝相比傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本有較大增加，制約了新技術在皂素領域的推廣應用。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊伍，在吸收國內(nèi)同行、科研機構及高等院校科研成果基礎之上，緊密結合皂素生產(chǎn)實際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產(chǎn)工藝”（以下簡稱新工藝）。該工藝創(chuàng)造性的采用超微粉碎—超聲波萃取—皂苷水解技術，采用超微粉碎技術將干姜片超微粉碎，用乙醇作為萃取劑，在超聲波作用下將黃姜中的皂苷（皂素水解反應的有效物質(zhì)）高效的從組織細胞中萃取出來，實現(xiàn)了皂苷與纖維素、淀粉的完全分離，皂苷濃縮后再進行酸水解反應。參與反應的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對酸水解反應的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷售，也可作為生產(chǎn)有機肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達到6000大卡）。皂苷水解產(chǎn)生的廢水，主要污染物是硫酸、葡萄糖、鼠李糖，將其中和后可提取分離鼠李糖。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。因此，該工藝徹底解決了皂素污染問題，無廢渣、廢水的排放。新工藝在提取皂苷的同時，成功地分離出了黃姜中所含黃色素，該色素為β類胡蘿卜素，是天然黃色素的品種之一，有極高的開發(fā)價值。新工藝對萃取設備進行了創(chuàng)新研發(fā)，成功實現(xiàn)了超微粉物料的連續(xù)萃取與分離，減少了有機溶劑的使用量和消耗量，同時減少了能源的消耗，降低了生產(chǎn)成本。該工藝對植物提取范疇內(nèi)的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。如能在植提行業(yè)推廣應用，將提高土地資源的利用率，為企業(yè)創(chuàng)造更高的財富。 以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對照表：30 / 30數(shù)據(jù)對照表項目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝180無無芳通工藝660我方工藝150無溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預浸泡多級逆流萃取超聲波萃取固液分離有機固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖 雄烯二酮近年來，我國已經(jīng)開始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進生物制造工藝，標志著我國進入了國際先進水平的行列。然而，4AD作為C19甾體中間體用于生產(chǎn)雄性激素、蛋白同化激素類有一定優(yōu)勢，但是要在C17酮位置應用化學法引入雙羥丙酮側鏈生產(chǎn)A環(huán)具有4烯3酮結構的第一代腎上腺皮質(zhì)激素尚需時日。我國在甾體藥物生產(chǎn)中應用的微生物轉化反應包括C11羥基化、C1,2脫氫。這些微生物轉化反應長期以來是甾體藥物生產(chǎn)中的薄弱環(huán)節(jié)，資源利用率不高，與國外差距較大。因此，重視生物制造的研究應用，實現(xiàn)綠色制造的可持續(xù)發(fā)展對提高資源利用率、降低能耗、環(huán)境友好意義重大。2013年12月6日，天津天藥藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）與天津藥業(yè)研究院有限公司（以下簡稱“藥研院”）簽署兩個項目的技術轉讓協(xié)議，包括：受讓藥研院研發(fā)的3711工藝項目和塞來昔布原料及其制劑項目。3711項目為天津藥業(yè)研究院有限公司內(nèi)部機密重大項目，是公司多年來圍繞皮質(zhì)激素原料藥產(chǎn)業(yè)鏈工藝延伸進行的重大技術儲備，其主要核心點為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經(jīng)一系列化學合成和生物工程改造，制備出多個適用于皮質(zhì)激素原料藥合成的關鍵中間體，該中間體可進一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產(chǎn)品的生產(chǎn)。此項工藝的研發(fā)成功，將進一步降低原料成本，緩解天藥股份在皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)上對于高昂皂素價格市場的成本壓力。作為中國產(chǎn)AD的主要流向：國內(nèi)需求和出口。由于AD屬于蛋白同化制劑品種，出口受限制，只能以下游產(chǎn)品進行出口，例如螺內(nèi)酯等。從AD向下游延伸的市場主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內(nèi)酯等，未來皮質(zhì)激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢。根據(jù)目前激素類藥物的國內(nèi)需求和出口推算，激素類藥物對于雙烯的年需求量為大約4000噸，其中出口需求3000噸左右和國內(nèi)消耗1000噸左右。近年來由于皂素環(huán)保壓力加大，導致雙烯價格一路上漲，使得雄烯二酮的優(yōu)勢凸顯。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將達到3000噸。 雄烯二酮的工業(yè)化現(xiàn)狀皂素價格在02年左右曾高達52萬元/噸，之后由于黃姜種植面積的大量增加，價格一度下跌到15萬元/噸。價格的巨大波動給使用皂素路線生產(chǎn)皮質(zhì)激素帶來了較大的風險。2008年漲到60萬元/噸，之后一路上漲，2013年5月份達到最高點，將近170萬元/噸。按照工藝路線和豆粕的價格，皂素路線和甾醇路線的平衡點是皂素價格在56萬元左右。如果皂素價格低于這個價格，則使用皂素路線更經(jīng)濟，反之則使用甾醇路線更實惠。2008年開始，天藥股份研發(fā)成功甾醇路線，成為同時擁有皂素和雄烯二酮合成皮質(zhì)激素藥物技術的企業(yè)，為了防止激素價格下降，未來仍然不會放棄皂素。近幾年國內(nèi)企業(yè)陸續(xù)上馬該項目，到目前產(chǎn)能將近3000噸。表 1 雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)能規(guī)模企業(yè)名稱產(chǎn)能（噸）山東東藥藥業(yè)股份有限公司200宜城共同藥業(yè)有限公司300河北達瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司1000湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司80河北眾盛生物科技有限公司100廣東本科生物工程股份有限公司200保定九孚生化有限公司600其他200合計2800 生物轉化雄烯二酮的技術優(yōu)勢和對比甾體激素中間體的生產(chǎn)工藝經(jīng)歷了植物提取皂素法、化學全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等幾個階段。植物提取皂素法植物皂素是生產(chǎn)甾體類藥物的重要原料，其分子結構無法通過全化學合成獲得，因此只能通過植物提取的方式獲取。目前工業(yè)上提取的植物皂素包括薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蕷皂素為主，是200余種甾體激素藥物的原材料。作為薯蕷皂素的重要來源，黃姜已成為我國生產(chǎn)甾體原料的最主要藥源作物。工業(yè)上最初采用直接酸水解法提取薯蕷皂素，即把黃姜粉碎，用稀酸加熱回流進行水解，水解產(chǎn)物用水或飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，置于80℃烘干后，再用汽油、石油醚等溶劑提取皂素。植物提取皂素有如下明顯弊端：(1) 由于植物細胞壁比較堅韌，提取過程需配合使用生物酶以及大量酸和有機溶劑，導致排出的廢水污染物中pH值、BOD、COD 等含量均超標；(2) 黃姜是一種農(nóng)作物，生長對地理位置要求嚴格，利用其提取薯蕷皂素，必將面臨工業(yè)生產(chǎn)受制于農(nóng)作物生長的問題，會導致生產(chǎn)具有明顯的周期性，產(chǎn)量不穩(wěn)定，不利于連續(xù)生產(chǎn)；(3) 提取后不能被二次利用的殘渣堆放會占用土地資源，大量的滲透液又可能污染地下水，造成潛在的威脅。由此可見，通過植物提取法生產(chǎn)甾體激素中間體包含諸多弊端，亟需其他生產(chǎn)工藝的出現(xiàn)。化學全合成法甾體類中間體化學全合成的關鍵步驟是環(huán)戊烷多氫菲母核的構建。最初的合成方法以A環(huán)或AB環(huán)起始，依次連接C環(huán)、D環(huán)，但該路線反應流程過長，并無過多經(jīng)濟價值。20世紀50年代，隨著各種立體專一性反應的發(fā)現(xiàn)，以往最后引入的D環(huán)在合成前期就能引入。然而，合成產(chǎn)物均為消旋化合物，一般只有一個對映體具有生理活性，另一個無作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的問題。上世紀70年代后期，不對稱合成開始出現(xiàn)，通過在CD 環(huán)上引入符合天然甾體構型的手性中心以得到光學活性甾體。與此同時，生物模擬多烯環(huán)合法( 仿生環(huán)合法) 的出現(xiàn)，實現(xiàn)了具有適當位置的多烯烴一步直接合成天然構型的甾體骨架ABCD環(huán)。此后，環(huán)加成法、重排反應、分子內(nèi)Heck 反應等均在甾體類的全合成上得到廣泛應用。由于甾體分子的母核結構復雜，化學全合成工藝流程長、反應步驟多、副產(chǎn)物去除復雜、能耗高且易對環(huán)境造成污染，限制了甾體藥物的生產(chǎn)和應用。因此，探索高效、綠色的合成方法是甾體激素中間體生產(chǎn)工藝發(fā)展過程中的首要任務。微生物催化半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物微生物半合成法生產(chǎn)甾體激素類藥物，是利用特殊微生物作為反應器，將特殊非糖原料轉化為甾體類產(chǎn)品的方法。它的出現(xiàn)很大程度上改進了生產(chǎn)工藝路線，彌補了植物提取法與化學全合成法的缺陷。以植物皂素為原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素為原料，可在甾體母核的任何位置進行羥化反應，使甾體分子具有藥用活性。甾體的羥化酶都是細胞色素P450依賴型單加氧酶，屬于末端氧化酶，能將一摩爾分子氧引入底物，并需要一個NADPH 提供電子轉移系統(tǒng)。以動植物甾醇為原料的半合成法由于植物皂素的提取會帶來一系列問題，目前世界上的先進國家大多以動植物甾醇為起始原料進行微生物降解側鏈，得到重要中間體C17 酮甾體，如雄甾4烯3,17二酮(4AD)、雄甾1,4 二烯3,17二酮(ADD)和9αOHAD 后進一步制備甾體藥物。作為工業(yè)生產(chǎn)的廢物，動物甾醇，如膽甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β 谷甾醇、菜油甾醇等原料來源豐富，且具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。因此，利用微生物進行動植物甾體的側鏈降解，在工業(yè)化應用中具有重要地位。利用微生物轉化進行化學反應修飾，進而合成甾體激素中間體，與傳統(tǒng)提取方法相比具有如下優(yōu)點：(1)