【正文】 120菏澤賽托生物科技有限公司1000湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司80河北眾盛生物科技有限公司100廣東本科生物工程股份有限公司200保定九孚生化有限公司600其他200合計2800 生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮的技術(shù)優(yōu)勢和對比甾體激素中間體的生產(chǎn)工藝經(jīng)歷了植物提取皂素法、化學(xué)全合成法、半合成法、新型的微生物合成法等幾個階段。如果雄烯二酮取代雙烯75%的市場份額，年需求量將達(dá)到3000噸。2013年12月6日，天津天藥藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“公司”）與天津藥業(yè)研究院有限公司（以下簡稱“藥研院”）簽署兩個項(xiàng)目的技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議，包括：受讓藥研院研發(fā)的3711工藝項(xiàng)目和塞來昔布原料及其制劑項(xiàng)目。新工藝對萃取設(shè)備進(jìn)行了創(chuàng)新研發(fā)，成功實(shí)現(xiàn)了超微粉物料的連續(xù)萃取與分離，減少了有機(jī)溶劑的使用量和消耗量，同時減少了能源的消耗，降低了生產(chǎn)成本。綜上所述，雖然國家及各地政府、皂素企業(yè)在探索皂素清潔生產(chǎn)工藝上付出了巨大的財力物力，但目前為止，沒有一項(xiàng)技術(shù)徹底解決皂素污染問題，且各種工藝相比傳統(tǒng)工藝生產(chǎn)成本有較大增加，制約了新技術(shù)在皂素領(lǐng)域的推廣應(yīng)用?，F(xiàn)在的問題是，管理怎么跟上，目前黃姜市場行情很好，一些過去的土法提取皂素的企業(yè)很有可能死灰復(fù)燃，他們用治理環(huán)境的成本降低了生產(chǎn)成本，對新工藝的推廣肯定是不利的。 7）陜西省環(huán)保局成立了以回收淀粉和纖維素為基礎(chǔ)的黃姜加工產(chǎn)業(yè)清潔生產(chǎn)工藝和污水處理技術(shù)研究攻關(guān)小組，中國環(huán)境科學(xué)研究院和陜西省環(huán)境科學(xué)研究設(shè)計院合作，在安康市旬陽恒源生物化工有限公司進(jìn)行中間試驗(yàn)。目前A段無實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，B段已完成中試，經(jīng)工業(yè)化放大已取得明顯成效。2）竹山鑫源皂素有限責(zé)任公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用物理分離法直接分離出皂甙漿、淀粉、纖維；末端治理擬采用河南沁陽九龍公司提供的“多級綜合生物法”進(jìn)行處理。⑧“皂素清潔生產(chǎn)工藝的推廣”列入陜西省“十二五”發(fā)展規(guī)劃。②2005年《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》規(guī)定：限制300噸/年以下皂素（含水解物）生產(chǎn)裝置（綜合利用除外）鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達(dá)標(biāo)的皂素生產(chǎn)裝置 （2006年）100噸/年以下皂素（含水解物）生產(chǎn)裝置 （2007年）《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄》(2011年本)(2013修正) 限制類：300噸/年以下皂素（含水解物，綜合利用除外）生產(chǎn)裝置。（3）陜西部署2007下半年環(huán)保工作 100噸以下皂素企業(yè)關(guān)閉淘汰。尤為嚴(yán)重的是，生產(chǎn)企業(yè)為追求高利潤，皂素生產(chǎn)廢水未經(jīng)任何處理直接排放，對當(dāng)?shù)厮|(zhì)安全造成極大污染。第三，對黃姜中的其他成分，如40%的淀粉和50%的纖維素沒有經(jīng)濟(jì)有效的利用起來，致使造成嚴(yán)重的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染。例如湖北十堰、襄樊地區(qū)就由開始的六、七家發(fā)展到大大小小的六十家，年皂素生產(chǎn)能力達(dá)2250 噸；陜西黃姜加工企業(yè)大大小小也近百家。未來，我國甾體藥物的結(jié)構(gòu)提升仍有巨大的空間，出口仍然是激素類藥物的增長點(diǎn)。從出口企業(yè)來看，出口量排名前3位是常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、浙江仙琚制藥股份有限公司和天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司，%。 出口整體概況同時，由于國家相關(guān)部門對藥企行業(yè)環(huán)保要求的不斷提高，薯蕷皂素價格也隨之不斷飆升，DHEA的生產(chǎn)與發(fā)展受到嚴(yán)重制約。據(jù)粗略估算，目前市場上現(xiàn)存的皂素生產(chǎn)保有量已經(jīng)從2000多噸銳減到500多噸。然而我國在甾體藥物研究、生產(chǎn)和臨床研究方面與世界先進(jìn)國家相比還有一定的差距，一方面是甾體藥物合成步驟多、反應(yīng)復(fù)雜、收率低、分離純化困難；另一方面，甾體藥物使用的上游原料由植物資源提取向微生物轉(zhuǎn)化是革命性的。對于甾體類藥物，我們之前調(diào)研過其中間體雄烯二酮、植物甾醇和氨基葡萄糖等，但是就我個人而言，對于這個領(lǐng)域相對比較陌生。甾體激素藥物是僅次于抗生素的第二大類藥物，廣泛用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、支氣管哮喘、皮膚??；也可用于避孕安胎、減輕女性更年期癥狀、減肥等。例如我國湖北的十堰市處于南水北調(diào)的核心水源區(qū)，一度被稱為“黃姜之鄉(xiāng)”，各縣將黃姜作為支柱產(chǎn)業(yè)發(fā)展，種植面積曾高達(dá)60萬畝，姜農(nóng)近100萬人。目前，我國以皂素為原料生產(chǎn)的甾體激素藥物及其中間體已有400多個品種，主要產(chǎn)品包括：①、皮質(zhì)激素類：潑尼松、氫化可的松、醋酸氫化可的松、潑尼松龍、地塞米松、 地塞米松磷酸鈉、倍他米松、甲基潑尼松龍等；②、孕激素：黃體酮、單脂、17α－羧基黃體酮、安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、炔諾酮；③、雄激素：去氫表雄酮、睪酮、非那雄胺；④、激素中間體：雙烯醇酮孕酸脂、孕烯羧酸內(nèi)脂、妊娠烯醇酮、19α－去甲雄烯二酮 、內(nèi)酰奮、雄烯二酮、雄烯二醇、沃氏氧化物等。黃山藥不僅生產(chǎn)周期需三年左右，而且在提取薯蕷皂素的過程中會產(chǎn)生嚴(yán)重的環(huán)境污染。而皮質(zhì)激素出口金額排第一位，%，接下來依次為孕激素、激素類中間體、雄激素、雌激素等。一方面，成本上漲增加了小規(guī)模企業(yè)的生存壓力，有利于行業(yè)集中度的提高；另一方面，優(yōu)勢原料藥企業(yè)具有較強(qiáng)定價能力，原料藥企業(yè)可以在不影響市場份額的狀態(tài)下提價，使企業(yè)的凈利潤絕對值迅速提升。兩條工藝各有優(yōu)勢，皂素工藝通過清潔生產(chǎn)來解決環(huán)保；而雄烯二酮原料來源廣泛，且污染小。我國皂素加工企業(yè)方興未艾。第二，皂素的收率較低，主要是因?yàn)?(1)黃姜原料全部參與水解，薯預(yù)皂營被嚴(yán)密的植物組織包裹，干擾了薯蕷皂苷的水解。皂素生產(chǎn)廢水表現(xiàn)為“五高一難”的特點(diǎn)：即有機(jī)物濃度高，傳統(tǒng)皂素生產(chǎn)工藝廢水中COD含量高達(dá)10萬毫克/升以上，即使采用先進(jìn)的資源綜合利用工藝含量也有4萬毫克/升；硫酸鹽或氯離子含量高，氯離子難以處理；酸度高，硫酸或鹽酸濃度為3%～4%；鹽含量高，溶解性總固體5%以上；溫度高（90℃以上）。盡管不少皂素廠在當(dāng)?shù)丨h(huán)保部門的監(jiān)督下建立起了污水處理設(shè)施，對于廢水中的酸，加入石灰拌拌能中和下來，但是對于超高的COD，現(xiàn)有的能夠讓皂素廠承受的技術(shù)卻無能為力。為徹底解決黃姜皂素生產(chǎn)造成的水污染問題，保障南水北調(diào)水質(zhì)安全，國家和有關(guān)地方出臺了多項(xiàng)政策，鼓勵企業(yè)污水末端治理和清潔生產(chǎn)工藝的研發(fā)。對于通過清潔生產(chǎn)審核的企業(yè)，安排省級環(huán)保專項(xiàng)資金時重點(diǎn)給予傾斜。該工藝在傳統(tǒng)生產(chǎn)工藝的酸水解前增加液化糖化工藝和糖化醪分離工藝，分離的糖液用于生產(chǎn)酒精，以減少廢水的總量和濃度；末端治理采用“內(nèi)電解+UBF+接觸氧化+臭氧氧化+生態(tài)濕地”的綜合處理工藝。但尚未很好解決皂甙漿濃縮難的問題，末端治理技術(shù)還在篩選之中。 6） 十堰秦嶺中地生物科技公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素，最后得到皂甙漿，再進(jìn)行后續(xù)處理；末端治理擬采用“高效電化床技術(shù)→厭氧→好氧→過濾”治污技術(shù)。另外，金川封幸化工公司依照“藥業(yè)興縣”的發(fā)展戰(zhàn)略，先后開建藥業(yè)基地10個，發(fā)展黃姜種植面積20多萬畝，帶動當(dāng)?shù)睾袜徔h6萬多戶農(nóng)民依靠中藥材種植走上了致富之路，實(shí)現(xiàn)了“公司+農(nóng)戶+基地”的運(yùn)行模式（以上內(nèi)容摘自金川封幸化工公司企業(yè)網(wǎng)站）。經(jīng)專家組近一月時間的現(xiàn)場監(jiān)測，(，同批原材料對照）、（）、（）、廢水COD:（）（以上數(shù)據(jù)摘自湖北省環(huán)科院、清華大學(xué)環(huán)境工程設(shè)計院等單位驗(yàn)收統(tǒng)計數(shù)據(jù)）。分離鼠李糖需將水濃縮蒸餾，回收蒸餾水，可循環(huán)利用。我國在甾體藥物生產(chǎn)中應(yīng)用的微生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括C11羥基化、C1,2脫氫。從AD向下游延伸的市場主要有：雄性激素、蛋白同化激素、螺內(nèi)酯等，未來皮質(zhì)激素工藝研發(fā)成功，將有放大趨勢。如果皂素價格低于這個價格，則使用皂素路線更經(jīng)濟(jì)，反之則使用甾醇路線更實(shí)惠。植物提取皂素有如下明顯弊端：(1) 由于植物細(xì)胞壁比較堅(jiān)韌，提取過程需配合使用生物酶以及大量酸和有機(jī)溶劑，導(dǎo)致排出的廢水污染物中pH值、BOD、COD 等含量均超標(biāo)；(2) 黃姜是一種農(nóng)作物，生長對地理位置要求嚴(yán)格，利用其提取薯蕷皂素，必將面臨工業(yè)生產(chǎn)受制于農(nóng)作物生長的問題，會導(dǎo)致生產(chǎn)具有明顯的周期性，產(chǎn)量不穩(wěn)定，不利于連續(xù)生產(chǎn)；(3) 提取后不能被二次利用的殘?jiān)逊艜加猛恋刭Y源，大量的滲透液又可能污染地下水，造成潛在的威脅。此后，環(huán)加成法、重排反應(yīng)、分子內(nèi)Heck 反應(yīng)等均在甾體類的全合成上得到廣泛應(yīng)用。作為工業(yè)生產(chǎn)的廢物，動物甾醇，如膽甾醇，以及植物甾醇，如豆甾醇、β 谷甾醇、菜油甾醇等原料來源豐富，且具有甾體母核，是合成甾體激素中間體的理想原料。萬古霉素和氨基乙酸通過降低細(xì)胞壁上多肽的交聯(lián)度而影響肽聚糖的厚度。兩相體系中的生物轉(zhuǎn)化方法Flygare 等采用雙水相體系利用Mycobacterium sp． 生物轉(zhuǎn)化膽固醇生產(chǎn)AD和ADD時，采用PEG、葡聚糖和Brij 35，PVP、葡聚糖和Brij 35 以及PVP、葡聚糖和吐溫3 種生物轉(zhuǎn)化體系。固定化微生物的生物轉(zhuǎn)化方法采用固定化微生物細(xì)胞進(jìn)行了甾體化合物的生物轉(zhuǎn)化。Llanes等利用固定化A． simplex成功地對多薄層膠囊包埋的AD 進(jìn)行了生物轉(zhuǎn)化，而在水相中轉(zhuǎn)化進(jìn)行3 h 后0．63 mmol/L 的AD僅有50％得以轉(zhuǎn)化，而脂質(zhì)體包埋的1 mmol/L 的AD在2 h內(nèi)得以完全轉(zhuǎn)化。2. 國家發(fā)展改革委同意浙江仙琚制藥股份有限公司生物轉(zhuǎn)化法年產(chǎn)140噸4雄烯二酮高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程列入國家微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)按照《國家發(fā)展改革委辦公廳關(guān)于請組織申報微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)的通知》（發(fā)改辦高技[2009]537號）的要求，我委對申報項(xiàng)目進(jìn)行了審理，根據(jù)《國家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展項(xiàng)目管理暫行辦法》的規(guī)定，同意浙江仙琚制藥股份有限公司生物轉(zhuǎn)化法年產(chǎn)140噸4雄烯二酮高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程列入國家微生物制造高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)。其中環(huán)保投資5327萬元。由于近年來皂素價格上漲等因素的影響，激素類藥品價格不斷攀升，一直保持在高位運(yùn)行。因此，提升自身產(chǎn)品的工藝水平，完善質(zhì)量管理體系，取得海外市場準(zhǔn)入資質(zhì)，通過海外客戶現(xiàn)場審計，以搶先占領(lǐng)國外市場，與海外客戶建立長期穩(wěn)定的合作關(guān)系，對企業(yè)未來發(fā)展空間的提升有著至關(guān)重要的作用。生物轉(zhuǎn)化技術(shù)比較成熟，環(huán)保壓力小。目前國內(nèi)現(xiàn)有產(chǎn)能已經(jīng)趨于飽和，雙烯的生產(chǎn)廠家也在研究雄烯二酮的工藝，未來存在市場過剩的風(fēng)險。皂素企業(yè)目前處于深度洗牌的過程，該領(lǐng)域市場的集中度將進(jìn)一步提高，能夠在今后達(dá)到環(huán)保要求的企業(yè)將獲得較好的做大做強(qiáng)的機(jī)會。但是在提取皂素時用過大量酸，對環(huán)境造成污染。另外，原來的雙烯企業(yè)也在研發(fā)該產(chǎn)品。這也是為什么雄烯二酮技術(shù)的原研企業(yè)拜耳為什么沒有大面積推廣該技術(shù)的原因。如果皂素在工藝上能有較大突破，破解環(huán)境污染的難題，實(shí)現(xiàn)清潔化生產(chǎn)，應(yīng)該還是有較大的發(fā)展空間。未來仍然面臨著行業(yè)洗牌，這樣有利于提高行業(yè)集中度。 環(huán)保問題仍是皂素行業(yè)面臨的最大挑戰(zhàn)，如果不能邁過這個坎，行業(yè)的發(fā)