【正文】 處理，進(jìn)入酸解的漿料大大減少，故污水產(chǎn)生量很少，產(chǎn)品的率高，該工藝總體達(dá)到減污、降耗、回收資源的目的。參與反應(yīng)的皂苷只占原物料的10%左右，降低了酸的使用量，產(chǎn)生的廢水量只有傳統(tǒng)工藝的5%；排除了黃姜中所含纖維素和淀粉對(duì)酸水解反應(yīng)的干擾，提高了皂素的收率，與傳統(tǒng)工藝相比，節(jié)省原料 20—30%；乙醇提取皂苷后的黃姜渣料占黃姜總重90%，其主要成分為纖維素和淀粉，其中淀粉的比例為40%以上，可作為飼料銷(xiāo)售，也可作為生產(chǎn)有機(jī)肥的優(yōu)質(zhì)原料，還可作為生物質(zhì)燃料（其熱值達(dá)到6000大卡）。 以下是新工藝與傳統(tǒng)工藝、湖北芳通藥業(yè)股份有限公司新工藝皂素生產(chǎn)消耗數(shù)據(jù)對(duì)照表：30 / 30數(shù)據(jù)對(duì)照表項(xiàng)目黃姜消耗（噸）硫酸消耗(噸）蒸汽消耗(噸）電力消耗（度）乙醇消耗（噸）稻糠消耗（噸）收率提高（%）產(chǎn)生污水（噸）傳統(tǒng)工藝180無(wú)無(wú)芳通工藝660我方工藝150無(wú)溶劑循環(huán)黃姜干料超微粉碎預(yù)浸泡多級(jí)逆流萃取超聲波萃取固液分離有機(jī)固體渣料烘干回收乙醇渣料做有機(jī)肥乙醇循環(huán)使用溶液回收循環(huán)近飽和皂苷萃取液色素分離減壓蒸餾色素粗品皂苷浸膏酸化水解有機(jī)廢水石灰乳中和活性炭脫色水解物干燥脫水石油醚萃取結(jié)晶分離離心干燥皂素發(fā)酵去除葡萄糖濃縮蒸餾蒸餾余相結(jié)晶蒸餾水甲醇精制鼠李糖 雄烯二酮近年來(lái)，我國(guó)已經(jīng)開(kāi)始了微生物發(fā)酵植物甾醇生產(chǎn)4AD的先進(jìn)生物制造工藝，標(biāo)志著我國(guó)進(jìn)入了國(guó)際先進(jìn)水平的行列。作為中國(guó)產(chǎn)AD的主要流向：國(guó)內(nèi)需求和出口。2008年漲到60萬(wàn)元/噸，之后一路上漲，2013年5月份達(dá)到最高點(diǎn)，將近170萬(wàn)元/噸。作為薯蕷皂素的重要來(lái)源，黃姜已成為我國(guó)生產(chǎn)甾體原料的最主要藥源作物。上世紀(jì)70年代后期，不對(duì)稱(chēng)合成開(kāi)始出現(xiàn)，通過(guò)在CD 環(huán)上引入符合天然甾體構(gòu)型的手性中心以得到光學(xué)活性甾體。甾體的羥化酶都是細(xì)胞色素P450依賴(lài)型單加氧酶，屬于末端氧化酶，能將一摩爾分子氧引入底物，并需要一個(gè)NADPH 提供電子轉(zhuǎn)移系統(tǒng)。細(xì)胞壁和細(xì)胞膜作為底物進(jìn)入胞漿的屏障會(huì)極大地影響生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)率。采用環(huán)糊精包埋植物甾醇后利用Mycobacterium sp．NRRL B－3683 進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化可以有效地提高AD產(chǎn)量。生物轉(zhuǎn)化發(fā)生在含有微生物的水相微囊中，產(chǎn)物被萃取到表面活性劑形成的凝聚層中。Stefan 等報(bào)道在水包油的微乳化體系中E． coli、Saccharomyces cerevisiae 和Rhodotorula minuta 的細(xì)胞存活率在70％～80％之間。項(xiàng)目通過(guò)建設(shè)形成年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮的生產(chǎn)能力。項(xiàng)目總投資12000萬(wàn)。7. 湖南諾凱生物醫(yī)藥有限公司成大產(chǎn)業(yè)基地建設(shè)項(xiàng)目本項(xiàng)目生產(chǎn)的產(chǎn)品為甾體激素醫(yī)藥中間體，包括雄烯二酮（簡(jiǎn)稱(chēng)4AD）、11αOH雄烯二酮（簡(jiǎn)稱(chēng)ADD）和氫化可的松（化學(xué)名11β,17α,21三羥基孕甾4烯3,20二酮），其中4AD部分作為ADD的生產(chǎn)原料，部分作為產(chǎn)品外售。全球皮質(zhì)激素類(lèi)原料藥的主要需求還是來(lái)自于海外市場(chǎng)。從生產(chǎn)工藝來(lái)看，甾醇、薯蕷皂苷元、劍麻皂苷元、蕃麻皂苷元各有優(yōu)勢(shì)，所以未來(lái)企業(yè)均會(huì)尋求最經(jīng)濟(jì)實(shí)用的原料。雄烯二酮價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)力明顯，目前已經(jīng)替代了約50%的雙烯市場(chǎng)。關(guān)鍵原材料黃姜的種植受市場(chǎng)波動(dòng)的影響較大，原料供應(yīng)受限。而雄烯二酮還有一些工藝需要突破，比如向皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化以及雜質(zhì)殘留問(wèn)題等。作為我個(gè)人的觀(guān)點(diǎn)，我覺(jué)得無(wú)論雄烯二酮怎么發(fā)展，也只能和黃姜皂素在相互競(jìng)爭(zhēng)中互相磨合，共同發(fā)展，始終無(wú)法完全取代皂素和雙烯。 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)最終的決定權(quán)有兩個(gè)重要因素：一是產(chǎn)品價(jià)格，二是產(chǎn)品質(zhì)量。 而作為下游激素類(lèi)中間體和原料藥企業(yè)也面臨著選擇，用雙烯或相關(guān)中間體作原料還是選用雄烯二酮作原料。目前皂素現(xiàn)有產(chǎn)能已經(jīng)從2000噸銳減到500噸，原料供應(yīng)存在較大缺口。雄烯二酮工藝生產(chǎn)激素類(lèi)藥物存在未知雜質(zhì)殘留超標(biāo)的問(wèn)題。目前出口產(chǎn)品有11β羥基雄甾4烯3,17二酮、19羥基4雄烯二酮、19去甲雄烯二酮、6次甲基4雄烯二酮、6亞甲基雄甾1,4二烯3,17二酮等，其中19去甲雄烯二酮的出口量最大。但長(zhǎng)遠(yuǎn)看，各地的環(huán)保整治力度加大，對(duì)企業(yè)環(huán)保投入增加，關(guān)停皂素企業(yè)等手段，目前剩下的國(guó)內(nèi)也就20多家企業(yè)，但有實(shí)力的也就34來(lái)家，相信皂素及雙烯將回歸到合理價(jià)位。4. 對(duì)地塞米松磷酸鈉系列產(chǎn)品進(jìn)行整合和改造，擴(kuò)大產(chǎn)能，使地塞米松磷酸鈉達(dá)到年產(chǎn)16噸的生產(chǎn)規(guī)模；向美國(guó)FDA遞交的注冊(cè)及認(rèn)證申請(qǐng)，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白。項(xiàng)目建成投產(chǎn)后，預(yù)計(jì)年銷(xiāo)售收入可達(dá)5億元，上交稅金2000萬(wàn)元。表 2 2013年雄烯二酮生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)量企業(yè)名稱(chēng)產(chǎn)量（噸）河北達(dá)瑞生物科技股份有限公司120菏澤賽托生物科技有限公司300廣東本科生物工程股份有限公司100保定九孚生化有限公司600其他100合計(jì)12201. 北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮（ADD）高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項(xiàng)目通過(guò)批準(zhǔn) 2011年6月，國(guó)家發(fā)展改革委批準(zhǔn)了北大國(guó)際醫(yī)院集團(tuán)重慶大新藥業(yè)股份有限公司基于生物轉(zhuǎn)化年產(chǎn)120噸雄甾二烯二酮(ADD)高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項(xiàng)目。Claudino等研究了采用硅樹(shù)脂板和Celite為固定化Mycobacterium sp．的載體進(jìn)行豆甾醇轉(zhuǎn)化為AD，當(dāng)豆甾醇初始濃度為0．482 mmol/L，細(xì)胞濃度為1 mm 板上固定1．4 mg 時(shí)，AD 的產(chǎn)量為0．436mmol/L，將Mycobacterium sp．固定化在硅樹(shù)脂板上的效果要比固定在Celite上好。Santos等在PEG－谷氨酸鈉的雙水相體系中采用Arthrobacter simplex 對(duì)氫化可的松進(jìn)行△1－脫氫作用，獲得了比PEG－羥基化淀粉或PEG－磷酸鉀雙水相體系更高的底物轉(zhuǎn)化率和微生物/甾體化合物分離效率。環(huán)糊精在AD生產(chǎn)方面的應(yīng)用有廣泛的報(bào)道。一方面，特殊底物甾體類(lèi)物質(zhì)通常具有較強(qiáng)的疏水性，使得其難以擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞與轉(zhuǎn)化酶接觸反應(yīng)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率降低；另一方面，分支桿菌發(fā)酵是細(xì)菌發(fā)酵，不像酵母等真菌發(fā)酵一樣具有很強(qiáng)的魯棒性，滅菌成本高，在一定程度上限制了半合成法生產(chǎn)甾體激素中間體的工業(yè)化應(yīng)用。它的出現(xiàn)很大程度上改進(jìn)了生產(chǎn)工藝路線(xiàn)，彌補(bǔ)了植物提取法與化學(xué)全合成法的缺陷。20世紀(jì)50年代，隨著各種立體專(zhuān)一性反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)，以往最后引入的D環(huán)在合成前期就能引入。植物提取皂素法植物皂素是生產(chǎn)甾體類(lèi)藥物的重要原料，其分子結(jié)構(gòu)無(wú)法通過(guò)全化學(xué)合成獲得，因此只能通過(guò)植物提取的方式獲取。 雄烯二酮的工業(yè)化現(xiàn)狀皂素價(jià)格在02年左右曾高達(dá)52萬(wàn)元/噸，之后由于黃姜種植面積的大量增加，價(jià)格一度下跌到15萬(wàn)元/噸。3711項(xiàng)目為天津藥業(yè)研究院有限公司內(nèi)部機(jī)密重大項(xiàng)目，是公司多年來(lái)圍繞皮質(zhì)激素原料藥產(chǎn)業(yè)鏈工藝延伸進(jìn)行的重大技術(shù)儲(chǔ)備，其主要核心點(diǎn)為以天藥股份自有的雄烯二酮為起始物，經(jīng)一系列化學(xué)合成和生物工程改造，制備出多個(gè)適用于皮質(zhì)激素原料藥合成的關(guān)鍵中間體，該中間體可進(jìn)一步用于甲潑尼龍、醋酸氫化可的松、曲安奈德等產(chǎn)品的生產(chǎn)。該工藝對(duì)植物提取范疇內(nèi)的其他植物物料同樣可提高收率，減少原料使用量。從甾體激素行業(yè)論壇上我們了解到，山東植萃科技自2007年起組織科研隊(duì)伍，在吸收國(guó)內(nèi)同行、科研機(jī)構(gòu)及高等院?？蒲谐晒A(chǔ)之上，緊密結(jié)合皂素生產(chǎn)實(shí)際情況，與多家企業(yè)合作，自主研發(fā)出了“黃姜資源綜合利用及皂素清潔生產(chǎn)工藝”（以下簡(jiǎn)稱(chēng)新工藝）?！?） 湖北芳通藥業(yè)股份有限公司：該公司自主研發(fā)了“微波破壁及醇提與油提技術(shù)聯(lián)用提取薯蕷皂素工藝方法”，并通過(guò)了由國(guó)家環(huán)保部組織的由清華大學(xué)、中科院生態(tài)中心、湖北省環(huán)境科學(xué)研究院十一位專(zhuān)家組的驗(yàn)收。該小組由陜西省環(huán)保廳熊良虎副廳長(zhǎng)任組長(zhǎng)，中國(guó)環(huán)境科學(xué)院清潔生產(chǎn)中心主任潘涔軒博士主持研發(fā)工作。但經(jīng)監(jiān)測(cè)還沒(méi)有實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)排放。實(shí)現(xiàn)了將黃姜皂甙、淀粉、纖維的有效分離；完成了工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備設(shè)計(jì)、選型和定制訂購(gòu)。⑨“皂素綜合利用和清潔生產(chǎn)技術(shù)”列入陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專(zhuān)項(xiàng)和重大科技產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。淘汰類(lèi)：100噸/年以下皂素(含水解物)生產(chǎn)裝置，鹽酸酸解法皂素生產(chǎn)工藝及污染物排放不能達(dá)標(biāo)的皂素生產(chǎn)裝置（國(guó)家產(chǎn)業(yè)政策已明令淘汰或立即淘汰）。 不完全統(tǒng)計(jì)，截至到2013年底，湖北、陜西、河南三省 關(guān)停污染物排放不達(dá)標(biāo)皂素生產(chǎn)企業(yè)200余家。根據(jù)國(guó)務(wù)院批準(zhǔn)的《南水北調(diào)工程總體規(guī)劃》和當(dāng)前黃淮海地區(qū)水資源短缺的嚴(yán)峻形勢(shì)，國(guó)家強(qiáng)制關(guān)閉湖北絕大部份皂素生產(chǎn)廠(chǎng)家；也相繼關(guān)閉了陜西部份皂素廠(chǎng)家，但監(jiān)管力度還不夠強(qiáng)，其他少部份企業(yè)還在偷偷摸摸的生產(chǎn)皂素。 產(chǎn)業(yè)布局方面：據(jù)了解，我國(guó)目前皂素行業(yè)85%以上的皂素產(chǎn)能集中于湖北、陜西、河南3省，處于南水北調(diào)中線(xiàn)工程水源地敏感地區(qū)。但皂素生產(chǎn)存在嚴(yán)重的問(wèn)題：一是技術(shù)沒(méi)有大的突破，皂素生產(chǎn)一直延用自然發(fā)酵、稀鹽酸水解、溶劑汽油提取的生產(chǎn)工藝；二是皂素品質(zhì)較低，皂素成品仍以結(jié)晶體為主；三是低水平重復(fù)建設(shè)嚴(yán)重。三、 甾體類(lèi)藥物制備的關(guān)鍵中間體皂素和雄烯二酮甾體激素類(lèi)藥物的生產(chǎn)制備通常有兩條路線(xiàn)：一條是由黃姜提取生產(chǎn)皂素和雙烯進(jìn)而生產(chǎn)甾體藥物；另一條是從大豆油脂肥料提取生產(chǎn)植物甾醇進(jìn)而生產(chǎn)雄烯二酮。出口金額排名前3位是天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司、常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司和浙江仙琚制藥股份有限公司，%。這不僅威脅到一些甾體藥企的生存，而且將影響中國(guó)作為全球甾體原料藥主要生產(chǎn)商的地位。 甾體激素類(lèi)另一中間體DHEA是合成米非司酮、屈螺酮、醋酸阿比特龍、醋酸優(yōu)力司特等多種甾體激素藥物的關(guān)鍵中間體，其原料嚴(yán)重依賴(lài)來(lái)源于天然產(chǎn)物薯蕷皂素的雙烯醇酮醋酸酯。我國(guó)對(duì)黃姜資源開(kāi)發(fā)利用始于50年代，經(jīng)過(guò)40多年的發(fā)展，我國(guó)甾體激素藥產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，全國(guó)皂素、雙烯生產(chǎn)企業(yè)已達(dá)到200家左右，大中型激素制藥廠(chǎng)達(dá)100多家，已利用薯蕷皂甙配基合成了100多種藥物，年產(chǎn)值超過(guò)60億元，占醫(yī)藥工業(yè)總產(chǎn)值的4%，成為我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)體系和中的重要組成部分。利用生物轉(zhuǎn)化和化學(xué)合成相結(jié)合的方法，替代高污染、高成本的植物原料，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。通過(guò)參加此次行業(yè)論壇，使我對(duì)這個(gè)行業(yè)的現(xiàn)狀有了相對(duì)比較深刻的認(rèn)識(shí)。包括醫(yī)藥、獸藥和農(nóng)藥，國(guó)外已經(jīng)上市的甾體和激素類(lèi)藥物共有400多種，我國(guó)臨床常用品種近百種包括劑型和成鹽藥物。特別是國(guó)家加強(qiáng)了環(huán)保在經(jīng)濟(jì)發(fā)展中的重要作用，對(duì)傳統(tǒng)的黃