【正文】 黃姜皂素和雄烯二酮的博弈不會(huì)再短期內(nèi)有一個(gè)定論，我們作為行業(yè)外的企業(yè)，只能“管中窺豹”，跟大家簡(jiǎn)單交流一下這個(gè)行業(yè)的情況。這里面就牽涉到技術(shù)進(jìn)步了，雙烯已經(jīng)使用了多年，各種工藝已經(jīng)成熟。價(jià)格持續(xù)走高，對(duì)下游企業(yè)的壓力較大。Opportunity（機(jī)會(huì)）用雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素的技術(shù)工藝正在研發(fā)中，有望明年獲得突破，突破后將會(huì)獲得更大的市場(chǎng)機(jī)會(huì)。表 6 20092013年雄烯二酮相關(guān)產(chǎn)品出口量變化單位：公斤產(chǎn)品名稱2009年2010年2011年2012年2013年19去甲雄烯二酮17,45923,33622,21334,11030,2706次甲基4雄烯二酮721,2426531404雄甾烯10羥甲基3,17二酮475100421750合計(jì)17,45923,88323,55535,18431,160表 7 20092013年螺內(nèi)酯出口情況年度2009年2010年2011年2012年2013年出口量(噸)出口金額(萬(wàn)美元)1,8711,9983,0072,9753,142平均價(jià)格（美元/公斤）342332351353335四、 雄烯二酮和皂素產(chǎn)業(yè)的SWOT分析從理論上來(lái)講，所有激素類藥物均可以用4AD（雄烯二酮）生產(chǎn)，但是激素類藥物成熟的工藝路線仍然是以雙烯為主導(dǎo)，另外目前國(guó)內(nèi)也有廠家在研發(fā)劍麻和蕃麻。表 3 20112014年1月雙烯內(nèi)銷價(jià)格比較單位：萬(wàn)元/噸月份1月2月3月4月5月6月7月8月9月10月11月12月2011年95959595949493939293922012年981051101101161351351381421481501502013年1501501521601681621611621611571451352014年120單位：萬(wàn)元/噸圖 1 20112014年1月雙烯內(nèi)銷價(jià)格變化趨勢(shì)目前我國(guó)激素類原料藥及中間體的年生產(chǎn)量超過(guò)1200噸，其中大部分用于出口。5. 建成一條年產(chǎn)20噸潑尼松龍生產(chǎn)線。4. 廣東本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥項(xiàng)目廣東本科生物工程股份有限公司植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥項(xiàng)目位于汕頭保稅區(qū)C06地塊本科工業(yè)園，公司通過(guò)收購(gòu)保稅區(qū)工業(yè)園內(nèi)已建成的工業(yè)廠房和設(shè)備，對(duì)廠區(qū)發(fā)酵車間、提取車間、公用工程進(jìn)行了內(nèi)部局部改造和設(shè)備更換，本項(xiàng)目通過(guò)引進(jìn)植物甾醇生物轉(zhuǎn)化雄烯二酮生產(chǎn)皮質(zhì)激素類原料藥技術(shù)，利用基因工程方法，通過(guò)專屬功能的特異性菌種，以植物甾醇為底物進(jìn)一步發(fā)酵法，實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目年產(chǎn)200噸雄烯二酮。項(xiàng)目主要推動(dòng)生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在生產(chǎn)雄甾二烯二酮方面的應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)生物轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)雄甾二烯二酮的產(chǎn)業(yè)化。微乳化和脂質(zhì)體的生物轉(zhuǎn)化體系微乳化（MEs）相對(duì)兩相體系提供了一個(gè)傳質(zhì)面積顯著提高的方法。濁點(diǎn)系統(tǒng)中的生物轉(zhuǎn)化方法濁點(diǎn)系統(tǒng)（Cloud point systems，CPS）為維持微生物存活及酶活性提供了一個(gè)有效的微水相環(huán)境，被水相微囊包圍的微生物均勻地分散于富含表面活性劑的連續(xù)相中，因此底物和有機(jī)相的毒性和抑制性都顯著降低。環(huán)糊精可形成包埋化合物，從而有效地提高水相中不溶性有機(jī)化合物的微生物轉(zhuǎn)化能力。生物轉(zhuǎn)化甾體化合物生產(chǎn)AD的方法水相中微生物生物轉(zhuǎn)化方法甾體化合物在水中溶解度極低，限制了微生物利用其進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的能力。以植物皂素為原料的半合成法利用特定微生物，以植物皂素為原料，可在甾體母核的任何位置進(jìn)行羥化反應(yīng)，使甾體分子具有藥用活性。然而，合成產(chǎn)物均為消旋化合物，一般只有一個(gè)對(duì)映體具有生理活性，另一個(gè)無(wú)作用甚至有反作用，因此，涉及到手性拆分的問(wèn)題。目前工業(yè)上提取的植物皂素包括薯蕷皂素、劍麻皂素和番麻皂素，其中尤以薯蕷皂素為主，是200余種甾體激素藥物的原材料。價(jià)格的巨大波動(dòng)給使用皂素路線生產(chǎn)皮質(zhì)激素帶來(lái)了較大的風(fēng)險(xiǎn)。此項(xiàng)工藝的研發(fā)成功，將進(jìn)一步降低原料成本，緩解天藥股份在皮質(zhì)激素原料藥生產(chǎn)上對(duì)于高昂皂素價(jià)格市場(chǎng)的成本壓力。如能在植提行業(yè)推廣應(yīng)用，將提高土地資源的利用率，為企業(yè)創(chuàng)造更高的財(cái)富。該工藝創(chuàng)造性的采用超微粉碎—超聲波萃取—皂苷水解技術(shù)，采用超微粉碎技術(shù)將干姜片超微粉碎，用乙醇作為萃取劑，在超聲波作用下將黃姜中的皂苷（皂素水解反應(yīng)的有效物質(zhì)）高效的從組織細(xì)胞中萃取出來(lái)，實(shí)現(xiàn)了皂苷與纖維素、淀粉的完全分離，皂苷濃縮后再進(jìn)行酸水解反應(yīng)。該工藝將粉碎的姜料經(jīng)微波破壁后發(fā)酵，所得物料經(jīng)甲醇提取，纖維及淀粉部分外排用作飼料，醇提漿料進(jìn)行酸解，得到水解物并提取皂素。2006年6月中試完成并通過(guò)了省科技廳、環(huán)保局和發(fā)改委聯(lián)合組織的驗(yàn)收。 5）十堰元康藥業(yè)有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”生產(chǎn)工藝依次分離出淀粉、纖維素、皂甙漿；末端治理采用“循環(huán)噴淋→厭氧→好氧→三級(jí)過(guò)濾”的環(huán)保治污技術(shù)。但目前尚未解決直接分離法中的漿料濃縮問(wèn)題，沒(méi)有進(jìn)行末端治理。⑩十一五期間，陜西省完成陜南黃姜等科技示范推廣項(xiàng)目6項(xiàng)，多家皂素企業(yè)獲國(guó)家南水北調(diào)專項(xiàng)資金扶持。③2008年“丹江口市水源區(qū)黃姜新工藝關(guān)鍵技術(shù)研究”被納入科技部支撐計(jì)劃項(xiàng)目，并獲得1080萬(wàn)元科技扶持。 皂素新工藝動(dòng)態(tài)我國(guó)皂素科研工作者將皂素的發(fā)展總結(jié)為四個(gè)階段：①直接酸解法——急需解決皂素收率的階段②自然發(fā)酵酸解法——提高皂素產(chǎn)率的階段③發(fā)酵酸解綜合利用，降低皂素生產(chǎn)成本階段 ④由于南水北調(diào)中線工程的上馬，從環(huán)保角度出發(fā)，解決皂素水污染問(wèn)題，開(kāi)始皂素清潔生產(chǎn)工藝的研究，皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，從而實(shí)現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝階段”。湖北情況：07年8月下旬，十堰市政府發(fā)出通告：全市69家黃姜加工企業(yè)（未能達(dá)標(biāo)排放）全部關(guān)停，這69家企業(yè)皂素生產(chǎn)能力5590噸，關(guān)停這些企業(yè)，涉及產(chǎn)值19億元，該市皂素產(chǎn)量占世界市場(chǎng)的20%，一年損失稅收4500萬(wàn)元。隨著近年來(lái)人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)以及南水北調(diào)工程的實(shí)施，黃姜加工企業(yè)的污水污染問(wèn)題成為社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。生產(chǎn)技術(shù)方面：傳統(tǒng)工藝根據(jù)黃姜中的薯蕷皂苷在酸性溶液中其C3位上的糖類會(huì)發(fā)生水解反應(yīng)，生成皂素和各種碳鏈糖分，同時(shí)植物中90%以上的纖維素和淀粉也會(huì)水解轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?、低聚糖和高聚糖等糖類，未水解的木質(zhì)素和纖維素變?yōu)閺U渣。雙烯和雄烯二酮是生產(chǎn)甾體類藥物的兩個(gè)關(guān)鍵的中間體。 作為甾體激素類藥物的兩大主要中間體為雙烯和雄烯二酮。其中常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司的出口產(chǎn)品比較單一，主要是黃體酮、去氫表雄酮、睪酮和中間體；而天津市天發(fā)藥業(yè)進(jìn)出口有限公司重點(diǎn)是皮質(zhì)激素類產(chǎn)品，而浙江仙琚制藥股份有限公司主要是孕激素和皮質(zhì)激素產(chǎn)品。二、 甾體類藥物的市場(chǎng)規(guī)模近年來(lái)，國(guó)外主要生產(chǎn)廠家為少數(shù)大型跨國(guó)制藥公司，例如美國(guó)輝瑞公司、法國(guó)羅素公司、賽諾菲公司等。我國(guó)是生產(chǎn)薯蕷皂素的大國(guó)，年產(chǎn)量在4000噸以上，占全球產(chǎn)量的90%左右。從產(chǎn)品結(jié)構(gòu)看，我國(guó)已能生產(chǎn)皮質(zhì)激素、性激素和蛋白同化激素三大藥物。我國(guó)已加工的甾體激素產(chǎn)業(yè)鏈產(chǎn)品有：皂素、雙烯、澳氏氧化物、雄烯二酮、雄烯二醇、去氫表雄酮、表雄酮、單酯脫溴等。我想在此拋磚引玉，和大家一起交流學(xué)習(xí)一下。一、 什么是甾體類藥物甾體激素藥物在防治疾病方面發(fā)揮著重要的作用。甾體激素原料藥以資源為起始的產(chǎn)業(yè)鏈延伸，受到環(huán)保、資源利用和政策門(mén)檻的影響，使市場(chǎng)對(duì)原料需求不斷增加，原料和關(guān)鍵中間體價(jià)格多變起伏。形成了以天津藥業(yè)（集團(tuán)）股份有限公司、浙江仙居藥業(yè)股份有限公司為龍頭的藥業(yè)集團(tuán)，以湖北芳通藥業(yè)股份有限公司、湖北丹奧醫(yī)藥化工有限公司、江蘇常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司、湖北人福藥業(yè)股份有限公司、河南利華制藥有限公司、山東新華制藥股份有限公司、上海新華聯(lián)制藥有限公司、揚(yáng)州制藥、天津津津藥業(yè)、浙江神州藥業(yè)等為代表的甾體激素藥物及甾體激素藥物中間體生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)群。然而，環(huán)境污染問(wèn)題一直困擾著該行業(yè)。由于環(huán)保成本上升及我國(guó)具有原材料優(yōu)勢(shì)等多種因素，全球甾體藥物生產(chǎn)出現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移的趨勢(shì)，我國(guó)已逐步成為世界甾體藥物原料藥生產(chǎn)中心。 據(jù)健康網(wǎng)跟蹤顯示：2013年甾體激素類原料藥及中間體出口總量為1000噸，%；，%。我國(guó)傳統(tǒng)的甾體激素藥物生產(chǎn)還主要以薯蕷皂素的化學(xué)降解得到基本中間體C21甾體的雙烯技術(shù)為主。 2013年出口量排名前10位的產(chǎn)品分別為：黃體酮、潑尼松龍、普拉雄酮、單酯、氫化可的松、雙烯醇酮醋酸酯、孕烯羧酸內(nèi)酯、潑尼松、19去甲雄烯二酮和倍他米松。皂素是生產(chǎn)雙烯的關(guān)鍵原料，我們也對(duì)皂素和雄烯二酮進(jìn)行了重點(diǎn)調(diào)研，接下來(lái)我們重點(diǎn)關(guān)注一下這兩個(gè)中間體的情況。皂苷水解生成皂素的化學(xué)反應(yīng)方程式為：游離出來(lái)的皂素，利用它不溶于水而溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì)，用丙酮、石油醚、以及汽油等有機(jī)溶劑可把它萃取出來(lái)。 環(huán)境污染問(wèn)題：皂素生產(chǎn)包括硫酸法和鹽酸法兩種工藝，每生產(chǎn)1噸皂素需鮮黃姜130～180噸、鹽酸（35%）15～20噸、硫酸12噸，平均排放廢水500噸以上、黃姜廢渣10噸。但生產(chǎn)一噸皂素意味著產(chǎn)生500噸廢水和8噸廢渣，廢水酸度超標(biāo)4倍、生化需氧量超標(biāo)750倍、氨氮超標(biāo)20倍。 環(huán)境污染嚴(yán)重與資源消耗量大已經(jīng)成為桎梏黃姜皂素產(chǎn)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。④十一五期間，“黃姜皂素生產(chǎn)水污染控制技術(shù)研究與工程示范”列入國(guó)家863項(xiàng)目。 近年來(lái)，著眼于皂素工業(yè)污染源的控制和黃姜資源綜合利用，實(shí)現(xiàn)皂素工業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的“綠色工藝”，各級(jí)政府、科研機(jī)構(gòu)、科研院校以及皂素企業(yè)積極進(jìn)取、務(wù)實(shí)創(chuàng)新，加大投入和攻關(guān)力度，正在努力探索一套技術(shù)成熟、環(huán)保達(dá)標(biāo)、經(jīng)濟(jì)可行的清潔生產(chǎn)工藝，在生化提取、物理分離、綜合利用、末端治理等環(huán)節(jié)及清潔生產(chǎn)示范工程建設(shè)上已經(jīng)取得了一些階段性的成效。 3）房縣赟天生物科技有限公司：技術(shù)方案及前期工作進(jìn)展：前端采用“直接分離法”依次分離皂甙漿、纖維素、淀粉；末端治理技術(shù)擬選用黃姜生產(chǎn)企業(yè)已實(shí)施，并經(jīng)過(guò)監(jiān)測(cè)證明切實(shí)可行的成熟技術(shù)。目前已完成了直接分離法工藝生產(chǎn)線的安裝、調(diào)試及末端治理工程的建設(shè)、安裝。2007年8月，陜西省環(huán)保局在山陽(yáng)縣金川封幸化工公司建成的年產(chǎn)100噸皂素的清潔生產(chǎn)和污水處理示范工程。經(jīng)過(guò)上述工藝的