【文章內容簡介】 1 3 ,M AP Ks i n h i b i t o r, I L 4 ,Se l e ct i v e CO X 2 i n h i b i t o rsET 1 , PG E2 ,PP ARα a ct iv it o r,L PS , PM A, PA F,T NFα , I L 1 β ,NFκ B in h ib it o r(+ )()()()2022/6/23 Free template from 選擇性 COX2抑制劑 甲磺酰（胺）類化合物 ?尼美舒利 (nimesulide)是 1985年上市的老藥，后來發(fā)現其對 COX2具有選擇性抑制作用。 ?具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，對 COX2的選擇性抑制作用較強?？寡鬃饔脧姡?胃腸道不良反應少而輕微。 口服后吸收迅速完全，蛋白結合率高達 99%， 生物利用度高。 ?用于類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、腰腿痛、牙痛、痛經的治療。 2022/6/23 Free template from ?于 1999年上市。其抑制重組人 COX2和 COX1的 IC50分別為 ，對 COX2的選擇度 ( IC50 COX1/IC50 COX2)為 375。 ?治療劑量對人體內 COX1無明顯影響，也不影響 TXA2的合成，但可抑制 PGI2合成。口服易吸收，血漿蛋白結合率高， 3h達峰濃度，t1/2為 11h，主要在肝臟通過細胞色素 CYP2C9代謝。 甲 (氨 )磺酰基三環(huán)類化合物 第一代 塞來昔布 (Celecoxib) 2022/6/23 Free template from ?用于風濕性、類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎的治療，也可用于手術后鎮(zhèn)痛、牙痛、痛經。 ?胃腸道不良反應、出血和潰瘍發(fā)生率均較其他非選擇性 NSAIDs 低。但仍有可能有其他NSAIDs 引起的水腫、多尿和腎損害，對有血栓形成傾向的病人需慎用，磺胺類過敏的患者禁用。 2022/6/23 Free template from 羅非昔布 (Rofecoxib) ?為果糖的衍生物，與塞來昔布同年上市，對COX2有高度的選擇性抑制作用，抑制 COX2的 IC50為 ，對 COX1幾無抑制作用。 ?具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，但不抑制血小板聚集。治療劑量時口服吸收良好，但其溶解度可限制高劑量藥物的吸收， t1/2為 17h。在肝和腸壁經細胞色素 CYP3A4代謝。 2022/6/23 Free template from ?主要用于治療類風濕性關節(jié)炎（ RA）、骨關節(jié)炎（ OA）和急性疼痛。 ?除胃腸道不良反應輕外，其他不良反應和NSAIDs 類似。但是，近年來已有證據證實，羅非昔布有 心血管不良反應 。主要是 增加心肌梗死和心性猝死發(fā)病的危險 。 2022/6/23 Free template from ?人全血測定顯示 瓦德 昔布對 COX2 的選擇度為 30, 顯示對 COX2 具有高選擇性。 ?高劑量 瓦德 昔布 (40 mg, bid, 1 周 ) 對血小板聚集和出血時間無影響。單劑量 瓦德 昔布 (200 mg) 不降低血清血栓素 B2 (TXB2) 水平。 ?其抗炎作用優(yōu)于塞來昔布，但 FDA已對 瓦德昔布所引起的危及生命的 皮膚不良反應 發(fā)出警告。 第二代 瓦德 昔布 (Valdecoxib) 2022/6/23 Free template from ?帕瑞昔布是 瓦德 昔布的水溶性非活性前體藥物 , 其起效迅速 , 角叉菜膠致大鼠足水腫模型實驗顯示 , 帕瑞昔布在 1 h 內完全阻斷痛覺過敏 , EC50為 5 mg/kg。志愿者靜脈注射治療劑量的帕瑞昔布 (40mg, bid) 8 d, 對血小板聚集和出血時間無影響。 ?帕瑞昔布鈉鹽是 第一個注射給藥的選擇性COX2抑制劑 ，僅被批準用于短期鎮(zhèn)痛，其40mg靜脈注射鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于 4mg的硫酸嗎啡。 帕瑞昔布 (Parecoxib) 2022/6/23 Free template from ?人全血測定顯示 , 依妥昔布對 COX2 的選擇度為 106, 同樣實驗條件下 , 塞來昔布、羅非昔布和戊地昔布則分別為 7. 35 和 30。 ?高于治療劑量的依妥昔布 (150 mg, qd) 對志愿者血清 TXB2 水平無明顯影響。體外研究顯示 , 依妥昔布能輕度阻斷阿司匹林對血小板 COX1 的抑制作用。 ?用于治療 RA、 OA、背痛和急性痛風性關節(jié)炎。 依 妥 昔布 (Etoricoxib) 2022/6/23 Free template from ?人全血測定顯示其對 COX2 的選擇度為 700, 同樣實驗條件下 , 塞來昔布和羅非昔布則分別為 50 和 100。 ?體內試驗結果表明 , 抗炎劑量 (200 mg, bid, 7d) 或單劑量 (800mg) 氯美昔布不降低血清 TXB2水平 , 氯美昔布 (300mg, bid, 9 d) 對血小板聚集亦無影響。 ? 03年在英國上市 , 用于治療 RA、 OA和急性疼痛。對腎臟和心血管系統影響較小。 氯美昔布 (Lumaricoxib,非三環(huán)類 ) 2022/6/23 Free template from 昔布類選擇性 COX2 抑制劑的上市概況 ? 藥品名稱 商品名稱 上市時間 首次上市國家 ? 塞來昔布 ? celecoxib 西樂葆 99 年 1 月 澳大利亞 ? 羅非昔布 ? rofecoxib 萬絡 99 年 6 月 英國 ? 瓦德昔布 ? valdecoxib 戊地昔布 01 年 10 月 美國 ? 帕瑞昔布 ? parecoxib 普瑞昔布 01 年 10 月 英國 ? 依妥昔布 ? etoricoxib Arcoxia 02 年 6 月 美國 2022/6/23 Free template from COX同功酶的新認識 ?COX1參與炎癥 COX－ 1和 COX－ 2同時存在于 類風濕 性 關節(jié)炎 患者的滑膜組及體外培養(yǎng)的類風濕滑膜細胞