藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評價(編輯修改稿)
2025-06-22 18:22 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 急性毒性試驗 ? 闡明藥物毒性作用及強度、計算相對毒性 參數(shù) ? 相對毒性參數(shù) ： ? 治療指數(shù) TI =LD50/ED50越小越有效 ? 安全系數(shù) SF=LD5/ED95 ? 可靠或確實安全系數(shù) CSF =LD1/ED99 ? 安全范圍 SM=(LD1/ED991) X 100% ? 越大越安全 – LD5基本無害量 ED95基本有效量 – LD1肯定無害量 ED99肯定有效量 急性毒性試驗 ? 了解毒性 靶器官 ? 為長毒、特殊毒性試驗劑量設(shè)計：很多實驗參考 LD50,主要藥效學(xué)劑量限度、一般藥理學(xué)和藥動學(xué)劑量設(shè)計也要參考急性毒性的 LD50 。短期致癌試驗高劑量 =MTD ? 為 Ⅰ 期臨床試驗起始劑量選擇：細胞毒類抗癌藥， I期臨床起始劑量 = 1/10 LD50 ? 為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)護提供參考：中毒癥狀 ,起始、持續(xù)、恢復(fù)時間；中毒靶器官；對抗試驗為臨床急救提供依據(jù) 急性毒性試驗 ? 基本原則 : – 執(zhí)行 GLP – 具體 問題具體分析 – 隨機 、對照、重復(fù) ? 動物 : – 獲得 盡量多信息前提下，使用盡量少動物 – 嚙齒 類 小鼠或大鼠 非嚙齒類 犬或猴 – 二 種動物 (嚙齒類及非嚙齒類 ) – 小 鼠 1822g。 大鼠 120150g。 犬用成年犬 – 初始 體重不應(yīng)超過或低于平均體重的 20% – ♀♂ 各半 急性毒性試驗 ? 受試物 : – 工藝穩(wěn)定、 符合臨床用質(zhì)量標準 – 標明名稱、來源、批號、含量（或規(guī)格）、保存條件及配制方法等，附質(zhì)檢報告 – 輔料、溶劑、試劑等應(yīng)標明批號、規(guī)格和生產(chǎn)廠家，符合試驗要求 ? 例如： – 原料藥 臨床擬用劑型 – 復(fù)方制劑：復(fù)方 + 拆方 (增毒？新毒？ ) – 易降解：含降解產(chǎn)物量最高的受試物進行急毒試驗，并與臨床樣品的急毒試驗結(jié)果比較 急性毒性試驗 ? 給藥途徑： – 臨床擬用途徑 + 原型藥物較完全進入循環(huán)途徑（如靜脈注射） – 嚙齒類 ig給藥前應(yīng)禁食 12h，不禁水 ? 劑量和分組 – 給藥劑量：未見毒性量 ?嚴重毒性量 – 設(shè)空白和 /或溶媒（輔料）對照 – 小動物 46個劑量組 , 組距 ,求 LD50 – 大動物可用 50%等量遞升法 (近似致死劑量法 ), 求出ALD和 MTD，不必達到致死量 急性毒性試驗 ? 給藥 容積 ： 不等濃度等容量給 藥 動物 給藥途徑 給藥量 小鼠 ig ml/10g iv、 ip、 sc ml/10g 大鼠 ig ml/100g iv、 ip、 sc ml/100g 靜脈注射 (iv)；腹腔注射 (ip)；口服 (po)；皮下注射 (sc)；灌胃 (ig) 急性毒性試驗 ? 觀察指標及時間 –藥后 4h內(nèi)詳觀 , 后每天上下午各一 ,觀察≥ 14d –記錄毒性反應(yīng)、死亡情況 , 中毒癥狀、發(fā)生時間、持續(xù)時間、嚴重程度、恢復(fù)期及動物最短、最長死亡時間 –其它指標：一般指標、體重變化等 急性毒性試驗 ? 急性毒性研究的一般觀察和指征 觀 察 可能涉及的器官、組織、系統(tǒng) Ⅰ . 鼻孔呼吸阻塞，呼吸頻率和深度改變，體表顏色改變 CNS，感官，神經(jīng)肌肉等 Ⅱ .運動功能：運動頻率和特點的改變 CNS，感官，神經(jīng)肌肉等 Ⅲ .驚厥 (抽搐 )：隨意肌明顯的無意識收縮或驚厥性收縮
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