【文章內(nèi)容簡介】 以消旋體給藥，從立體化學角度看，消旋體不是單一化合物，而是左旋體與右旋體各半的混合物（當藥物分子中只有一個手性中心時）。左旋體與右旋體互為對映體，當手性藥物給予機體后，由于藥物代謝酶是手性的，通過手性識別（ chiral recognition），從而產(chǎn)生對映體選擇性代謝，這種選擇性代謝具有重要的致毒作用。震驚世界的沙利度胺致畸事件是一個很有說服力的例子。其致畸原因出自它的對映體選擇性代謝生成的致畸性代謝產(chǎn)物，其 S對映體分子中的二酰亞胺經(jīng)酶促水解生成苯二酰亞氨基谷氨酸 (圖 35)，后者滲入胎盤而致畸胎。但 R對映體不易發(fā)生上述水解反應，故不致畸。如當初給予的是 R對映體，而不是消旋體，或許能夠避免這一慘禍。 圖 35 沙利度胺水解生成苯二酰亞氨基谷氨酸 43 (四 ) 排泄 excretion 藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程 排泄途徑 尿液 糞便 肺臟 汗腺 乳汁 45 腎小球濾過： ① 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外 ② 只有非與血漿蛋白結合的藥物（分子量小于 6000的化合物）可被腎小球濾過 腎小管分泌： 主動分泌 如丙磺舒，同類藥物之間有競爭性 腎小管的重吸收： 脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的 pKa、血和尿的 pH有關） 46 ? 尿液 pH值對藥物排泄的影響 ：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多 ， 重吸收少 ， 排泄快 ， 而在酸性尿液中解離少 ，重吸收多 ， 排泄慢 。 弱堿性藥物則相反 。 （ 巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救 ） ? 意義： 改變尿液 pH值可以改變藥物的排泄速度 ， 用于藥物中毒的解毒或增強療效 。 藥物排出飽和：腎小球濾過率正常，但藥物排出達到飽和； 腎臟受損：藥物血漿清除率降低； 有腎毒性的藥物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。 毒代動力學研究中關注的問題： 47 Liver Drug 指自膽汁排進十二指腸的結合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。 2. 腎外排泄 胃腸道及膽汁排泄 肝腸循環(huán)： 48 經(jīng)肺排泄 揮發(fā)性高的有機溶劑如乙醇等 經(jīng)唾液、汗腺排泄 鉛、砷等重金屬和某些生物堿等 經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄 許多金屬、毒品、有機氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。 49 二、 CYP酶的多型性及其毒理學性質(zhì) （一） CYP酶的多型性 CYP同工 酶酶 特征反 應 典型底物 典型抑制 劑 典型 誘導劑 1A2 非那西丁脫乙基 對 乙 酰 氨基酚 呋 拉茶堿 奧美拉 唑 2C8 紫杉醇 6羥 化 紫杉醇 斛皮黃素 苯巴比妥 2C9 雙 氯 芬酸 羥 化 華 法林 磺胺苯那 唑 苯巴比妥 2C19 美芬妥因 羥 化 美芬妥英 芐 基苯巴比妥 利福平 2D6 丁 呋 洛 爾羥 化 右美沙芬 奎尼丁 苯巴比妥 2E1 對 硝基苯酚 羥 化 氯唑 沙宗 戒酒硫 乙醇 50 （二） CYP酶的有關毒理學性質(zhì) CYP酶 特點 作用 CYP1A1 苯并芘活化 酶 致癌 CYP2C 轉 化 藥 物 毒性增加 CYP2D6 遺傳 多 態(tài) 性 2% ， 代 謝 20%藥 物 CYP2E1 催化致癌物 產(chǎn) 生 6大 類 70余種化合物代 謝 CYP3 治 療藥 物代 謝 的主要家族 其抑制 劑 可致 藥 物中毒 51 三、轉運體在藥物體內(nèi)處置中的作用 （一）藥物轉運體 存在細胞膜上，介導藥物和毒物的跨膜主動轉運 外排性轉運體 Pgp 依賴 ATP、將底物逆向轉出細胞外。 攝取性轉運體 非依賴 ATP、將底物轉入細胞內(nèi)。 52 （二）轉運體在體內(nèi)藥物處置的作用 Pgp外排性轉運體將藥物從腸上皮細胞內(nèi)泵回腸腔，減少 藥物的吸收和生物利用度。 轉運體廣泛存在于血管內(nèi)皮細胞的腔膜或腔膜下以及 各種生理屏障，保護重要臟器和胎兒。 53 促進藥物的葡萄糖醛酸結合物進入膽汁， Pgp抑制劑可 產(chǎn)生藥物相互作用。 介導藥物在腎臟的排泄和重吸收 54 第 2節(jié) 藥物毒代動力學的基本概念 一、藥物毒代動力學定義 ? 毒物代謝動力學即毒代動力學（ toxicokiics， TK），簡稱毒動學。毒代動力學可簡單地定義為對外來毒性物質(zhì)的動力學研究。具體說，它是研究毒物或潛在毒性化合物體內(nèi)處置（ ADME）的動態(tài)變化規(guī)律，特別是要研究這些外來毒性物質(zhì)體內(nèi)暴露與毒性之間關系的一門新的動力學邊緣學科。 ? 藥物毒代動力學 （ drug toxicokiics）則是運用藥代動力學（ pharmaco kiics， PK）方法和原理，結合毒理學試驗 定量研究毒性劑量下 藥物體內(nèi) ADME的過程和特點，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性。 55 二、藥物毒代動力學和藥代動力學的比較 ? 1．藥物毒代動力學和藥代動力學的相互關聯(lián) 分析方式和手段相同、技術可以共享或相互借鑒；藥代動力學參數(shù)可以為毒代研究提供參考。 ? 2．藥物毒代動力學與藥代動力學又有區(qū)別 （ 1）劑量、動力學、參數(shù)變化： 藥物毒代動力學是研究藥物 遠大于正常治療劑量 時藥物的 ADME，此時由于代謝酶以及轉運系統(tǒng)的飽和，藥物的動力學行為多表現(xiàn)為 非線性動力學 。 劑量的增加引起血藥濃度以及藥 時曲線下面積的 超比例的 增加 、 清除率降低 、 半衰期延長 、 表觀分布容積增大 ， 極 易引起藥物中毒反應 ； 藥代動力學主要研究 臨床治療劑量 下藥物 ADME的動態(tài)變化 規(guī)律 ， 其動力學行為通常表現(xiàn)為 線性動力學 ， 劑量的增加 引起血藥濃度以及藥 時曲線下面積的 成比例的增加 ， 但 清除率 、 半衰期 、 表觀分布容積仍保持不變 ， 通常不易引 起中毒反應 。 56 57 （ 2）藥物毒代動力學側重點是闡明 藥物致毒機理 以及毒性發(fā)生和發(fā)展的動態(tài)變化規(guī)律，而藥代動力學側重點則是闡明藥物產(chǎn)生所向往的治療作用的機理 以及藥效發(fā)生、發(fā)展的動態(tài)變化規(guī)律。 （ 3）藥物毒代動力學研究通常要 結合毒理學研究 進行，其給藥情況和毒理學研究的實際情況相同或相似，而藥代動力學研究要 結合臨床給藥方案 進行。 （ 4）藥物毒代動力學參數(shù)重點描述 藥物全身暴露與毒性的關系 ，而藥代動力學參數(shù)重點描述藥物的消除動力學行為，為臨床給藥方案的擬定提供動力學依據(jù) 。 58 三、藥物毒代動力學研究的必要性 ? 安全性已成為人們公認的藥物三大要素 （ 安全性 、 有效性和質(zhì)量可控性 ） 中的首要要素 。 ? 單純的靜態(tài)的傳統(tǒng)毒理學研究是不夠的 ， 因其著重考察的是藥物在不同劑量水平產(chǎn)生的毒性的表現(xiàn)和程度 ， 以及藥物的毒性靶器官等 ， 但不涉及機體染毒后藥物體內(nèi)處置的動力學 ， 而毒代動力學十分著重研究藥物及其代謝產(chǎn)物在毒性劑量下的 全身暴露與毒性的關系 ， 及其毒理學特征 。 只有傳統(tǒng)的毒理學與毒代動力學研究相結合才能全面解釋藥物的毒性作用和致毒機理 ， 因此 如同藥代動力學與藥理學的關系一樣 ， 毒代動力學已成為毒理學的一個重要的不可分割的組成部分 。 ? 毒代動力學目前受到國內(nèi)外的重視，早在 1994年 ICH（International Conference of Harmonization）第 4階段的協(xié)調(diào)會議上，毒代動力學研究指導原則就被歐盟、日本、美國的行政管理部門采納。 我國在新藥注冊管理辦法中明確提出“屬注冊分類 Ⅰ 的新藥，一般應在重復給藥毒性試驗中進行毒代動力學研究 ”。 59 60 四、藥物毒代動力學研究的目的和意義 1．為藥物安全性評價提供動力學依據(jù)，提高毒理學評價能力和可靠性 ? 藥物毒代動力學從體內(nèi)藥物暴露（ 血液中藥物 AUC、 Cmax；組織中藥物 AUC、 Cmax）水平闡明藥效與毒性的相關性； ? 其研究可獲得藥物的中毒濃度，并可求得有效濃度 /中毒濃度的安全范圍； ? 毒代動力學研究通過測定毒性靶器官中的藥物濃度，從而發(fā)現(xiàn)毒性與靶器官中藥物濃度的關系； ? 根據(jù)毒性靶器官中藥物濃度隨時間的改變可判斷藥物毒性的持續(xù)時間以及是否具有可逆性； ? 毒代動力學研究中 毒性代謝物的發(fā)現(xiàn) 為藥物毒性作用尋找物質(zhì)基礎，也可為中毒的解救提供新思路。 ? 使藥物安全性評估更為全面、更為科學、更為可靠。 61 62 2. 促進創(chuàng)新藥的研發(fā) 這種毒代動力學研究因伴隨毒性試驗進行，故又稱相伴毒代動力學（ conitant toxicokiics），它對創(chuàng)新藥的研發(fā)具備以下重要價值： ? （ 1）闡明毒性試驗中藥物的全身暴露與劑量以及時間的關系。 ? （ 2）描述重復給藥所致的暴露延長（ extension of exposure）對藥物代謝的影響（藥酶誘導或抑制）。 ? （ 3）解釋毒性試驗中的毒理學所見或改變。 ? （ 4）評價藥物在不同種屬、不同生理和疾病狀態(tài)的毒理反應，支持非臨床毒性研究的動物種屬的選擇和給藥方案。 ? （ 5）分析藥物毒性表現(xiàn)對臨床安全性評價的價值。如藥物蓄積引起的肝、腎毒性，可為后續(xù)安全性評價提供有用信息。 ? （ 6）闡明毒理學試驗間的關聯(lián)性、毒理學與藥理學試驗的關聯(lián)性、毒理學結果對臨床試驗特別是臨床 I期試驗的支持作用