【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 以消旋體給藥，從立體化學(xué)角度看，消旋體不是單一化合物，而是左旋體與右旋體各半的混合物（當(dāng)藥物分子中只有一個(gè)手性中心時(shí)）。左旋體與右旋體互為對(duì)映體，當(dāng)手性藥物給予機(jī)體后，由于藥物代謝酶是手性的，通過(guò)手性識(shí)別（ chiral recognition），從而產(chǎn)生對(duì)映體選擇性代謝，這種選擇性代謝具有重要的致毒作用。震驚世界的沙利度胺致畸事件是一個(gè)很有說(shuō)服力的例子。其致畸原因出自它的對(duì)映體選擇性代謝生成的致畸性代謝產(chǎn)物，其 S對(duì)映體分子中的二酰亞胺經(jīng)酶促水解生成苯二酰亞氨基谷氨酸 (圖 35)，后者滲入胎盤(pán)而致畸胎。但 R對(duì)映體不易發(fā)生上述水解反應(yīng)，故不致畸。如當(dāng)初給予的是 R對(duì)映體，而不是消旋體，或許能夠避免這一慘禍。 圖 35 沙利度胺水解生成苯二酰亞氨基谷氨酸 43 (四 ) 排泄 excretion 藥物和毒物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的過(guò)程 排泄途徑 尿液 糞便 肺臟 汗腺 乳汁 45 腎小球?yàn)V過(guò)： ① 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外 ② 只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物（分子量小于 6000的化合物）可被腎小球?yàn)V過(guò) 腎小管分泌： 主動(dòng)分泌 如丙磺舒，同類藥物之間有競(jìng)爭(zhēng)性 腎小管的重吸收： 脂溶性藥物在排泄過(guò)程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的 pKa、血和尿的 pH有關(guān)） 46 ? 尿液 pH值對(duì)藥物排泄的影響 ：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多 ， 重吸收少 ， 排泄快 ， 而在酸性尿液中解離少 ，重吸收多 ， 排泄慢 。 弱堿性藥物則相反 。 （ 巴比妥類中毒時(shí)用碳酸氫鈉解救 ） ? 意義： 改變尿液 pH值可以改變藥物的排泄速度 ， 用于藥物中毒的解毒或增強(qiáng)療效 。 藥物排出飽和：腎小球?yàn)V過(guò)率正常，但藥物排出達(dá)到飽和； 腎臟受損：藥物血漿清除率降低； 有腎毒性的藥物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。 毒代動(dòng)力學(xué)研究中關(guān)注的問(wèn)題： 47 Liver Drug 指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過(guò)程。 2. 腎外排泄 胃腸道及膽汁排泄 肝腸循環(huán)： 48 經(jīng)肺排泄 揮發(fā)性高的有機(jī)溶劑如乙醇等 經(jīng)唾液、汗腺排泄 鉛、砷等重金屬和某些生物堿等 經(jīng)乳汁、頭發(fā)排泄 許多金屬、毒品、有機(jī)氯農(nóng)藥等可從乳汁排泄而影響嬰兒。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。 49 二、 CYP酶的多型性及其毒理學(xué)性質(zhì) （一） CYP酶的多型性 CYP同工 酶酶 特征反 應(yīng) 典型底物 典型抑制 劑 典型 誘導(dǎo)劑 1A2 非那西丁脫乙基 對(duì) 乙 酰 氨基酚 呋 拉茶堿 奧美拉 唑 2C8 紫杉醇 6羥 化 紫杉醇 斛皮黃素 苯巴比妥 2C9 雙 氯 芬酸 羥 化 華 法林 磺胺苯那 唑 苯巴比妥 2C19 美芬妥因 羥 化 美芬妥英 芐 基苯巴比妥 利福平 2D6 丁 呋 洛 爾羥 化 右美沙芬 奎尼丁 苯巴比妥 2E1 對(duì) 硝基苯酚 羥 化 氯唑 沙宗 戒酒硫 乙醇 50 （二） CYP酶的有關(guān)毒理學(xué)性質(zhì) CYP酶 特點(diǎn) 作用 CYP1A1 苯并芘活化 酶 致癌 CYP2C 轉(zhuǎn) 化 藥 物 毒性增加 CYP2D6 遺傳 多 態(tài) 性 2% ， 代 謝 20%藥 物 CYP2E1 催化致癌物 產(chǎn) 生 6大 類 70余種化合物代 謝 CYP3 治 療藥 物代 謝 的主要家族 其抑制 劑 可致 藥 物中毒 51 三、轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)處置中的作用 （一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 存在細(xì)胞膜上，介導(dǎo)藥物和毒物的跨膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體 Pgp 依賴 ATP、將底物逆向轉(zhuǎn)出細(xì)胞外。 攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體 非依賴 ATP、將底物轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。 52 （二）轉(zhuǎn)運(yùn)體在體內(nèi)藥物處置的作用 Pgp外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體將藥物從腸上皮細(xì)胞內(nèi)泵回腸腔，減少 藥物的吸收和生物利用度。 轉(zhuǎn)運(yùn)體廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔膜或腔膜下以及 各種生理屏障，保護(hù)重要臟器和胎兒。 53 促進(jìn)藥物的葡萄糖醛酸結(jié)合物進(jìn)入膽汁， Pgp抑制劑可 產(chǎn)生藥物相互作用。 介導(dǎo)藥物在腎臟的排泄和重吸收 54 第 2節(jié) 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的基本概念 一、藥物毒代動(dòng)力學(xué)定義 ? 毒物代謝動(dòng)力學(xué)即毒代動(dòng)力學(xué)（ toxicokiics， TK），簡(jiǎn)稱毒動(dòng)學(xué)。毒代動(dòng)力學(xué)可簡(jiǎn)單地定義為對(duì)外來(lái)毒性物質(zhì)的動(dòng)力學(xué)研究。具體說(shuō)，它是研究毒物或潛在毒性化合物體內(nèi)處置（ ADME）的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，特別是要研究這些外來(lái)毒性物質(zhì)體內(nèi)暴露與毒性之間關(guān)系的一門(mén)新的動(dòng)力學(xué)邊緣學(xué)科。 ? 藥物毒代動(dòng)力學(xué) （ drug toxicokiics）則是運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（ pharmaco kiics， PK）方法和原理，結(jié)合毒理學(xué)試驗(yàn) 定量研究毒性劑量下 藥物體內(nèi) ADME的過(guò)程和特點(diǎn)，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性。 55 二、藥物毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的比較 ? 1．藥物毒代動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的相互關(guān)聯(lián) 分析方式和手段相同、技術(shù)可以共享或相互借鑒；藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以為毒代研究提供參考。 ? 2．藥物毒代動(dòng)力學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)又有區(qū)別 （ 1）劑量、動(dòng)力學(xué)、參數(shù)變化： 藥物毒代動(dòng)力學(xué)是研究藥物 遠(yuǎn)大于正常治療劑量 時(shí)藥物的 ADME，此時(shí)由于代謝酶以及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的飽和，藥物的動(dòng)力學(xué)行為多表現(xiàn)為 非線性動(dòng)力學(xué) 。 劑量的增加引起血藥濃度以及藥 時(shí)曲線下面積的 超比例的 增加 、 清除率降低 、 半衰期延長(zhǎng) 、 表觀分布容積增大 ， 極 易引起藥物中毒反應(yīng) ； 藥代動(dòng)力學(xué)主要研究 臨床治療劑量 下藥物 ADME的動(dòng)態(tài)變化 規(guī)律 ， 其動(dòng)力學(xué)行為通常表現(xiàn)為 線性動(dòng)力學(xué) ， 劑量的增加 引起血藥濃度以及藥 時(shí)曲線下面積的 成比例的增加 ， 但 清除率 、 半衰期 、 表觀分布容積仍保持不變 ， 通常不易引 起中毒反應(yīng) 。 56 57 （ 2）藥物毒代動(dòng)力學(xué)側(cè)重點(diǎn)是闡明 藥物致毒機(jī)理 以及毒性發(fā)生和發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，而藥代動(dòng)力學(xué)側(cè)重點(diǎn)則是闡明藥物產(chǎn)生所向往的治療作用的機(jī)理 以及藥效發(fā)生、發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。 （ 3）藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究通常要 結(jié)合毒理學(xué)研究 進(jìn)行，其給藥情況和毒理學(xué)研究的實(shí)際情況相同或相似，而藥代動(dòng)力學(xué)研究要 結(jié)合臨床給藥方案 進(jìn)行。 （ 4）藥物毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)重點(diǎn)描述 藥物全身暴露與毒性的關(guān)系 ，而藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)重點(diǎn)描述藥物的消除動(dòng)力學(xué)行為，為臨床給藥方案的擬定提供動(dòng)力學(xué)依據(jù) 。 58 三、藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的必要性 ? 安全性已成為人們公認(rèn)的藥物三大要素 （ 安全性 、 有效性和質(zhì)量可控性 ） 中的首要要素 。 ? 單純的靜態(tài)的傳統(tǒng)毒理學(xué)研究是不夠的 ， 因其著重考察的是藥物在不同劑量水平產(chǎn)生的毒性的表現(xiàn)和程度 ， 以及藥物的毒性靶器官等 ， 但不涉及機(jī)體染毒后藥物體內(nèi)處置的動(dòng)力學(xué) ， 而毒代動(dòng)力學(xué)十分著重研究藥物及其代謝產(chǎn)物在毒性劑量下的 全身暴露與毒性的關(guān)系 ， 及其毒理學(xué)特征 。 只有傳統(tǒng)的毒理學(xué)與毒代動(dòng)力學(xué)研究相結(jié)合才能全面解釋藥物的毒性作用和致毒機(jī)理 ， 因此 如同藥代動(dòng)力學(xué)與藥理學(xué)的關(guān)系一樣 ， 毒代動(dòng)力學(xué)已成為毒理學(xué)的一個(gè)重要的不可分割的組成部分 。 ? 毒代動(dòng)力學(xué)目前受到國(guó)內(nèi)外的重視，早在 1994年 ICH（International Conference of Harmonization）第 4階段的協(xié)調(diào)會(huì)議上，毒代動(dòng)力學(xué)研究指導(dǎo)原則就被歐盟、日本、美國(guó)的行政管理部門(mén)采納。 我國(guó)在新藥注冊(cè)管理辦法中明確提出“屬注冊(cè)分類 Ⅰ 的新藥，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究 ”。 59 60 四、藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的目的和意義 1．為藥物安全性評(píng)價(jià)提供動(dòng)力學(xué)依據(jù)，提高毒理學(xué)評(píng)價(jià)能力和可靠性 ? 藥物毒代動(dòng)力學(xué)從體內(nèi)藥物暴露（ 血液中藥物 AUC、 Cmax；組織中藥物 AUC、 Cmax）水平闡明藥效與毒性的相關(guān)性； ? 其研究可獲得藥物的中毒濃度，并可求得有效濃度 /中毒濃度的安全范圍； ? 毒代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)測(cè)定毒性靶器官中的藥物濃度，從而發(fā)現(xiàn)毒性與靶器官中藥物濃度的關(guān)系； ? 根據(jù)毒性靶器官中藥物濃度隨時(shí)間的改變可判斷藥物毒性的持續(xù)時(shí)間以及是否具有可逆性； ? 毒代動(dòng)力學(xué)研究中 毒性代謝物的發(fā)現(xiàn) 為藥物毒性作用尋找物質(zhì)基礎(chǔ)，也可為中毒的解救提供新思路。 ? 使藥物安全性評(píng)估更為全面、更為科學(xué)、更為可靠。 61 62 2. 促進(jìn)創(chuàng)新藥的研發(fā) 這種毒代動(dòng)力學(xué)研究因伴隨毒性試驗(yàn)進(jìn)行，故又稱相伴毒代動(dòng)力學(xué)（ conitant toxicokiics），它對(duì)創(chuàng)新藥的研發(fā)具備以下重要價(jià)值： ? （ 1）闡明毒性試驗(yàn)中藥物的全身暴露與劑量以及時(shí)間的關(guān)系。 ? （ 2）描述重復(fù)給藥所致的暴露延長(zhǎng)（ extension of exposure）對(duì)藥物代謝的影響（藥酶誘導(dǎo)或抑制）。 ? （ 3）解釋毒性試驗(yàn)中的毒理學(xué)所見(jiàn)或改變。 ? （ 4）評(píng)價(jià)藥物在不同種屬、不同生理和疾病狀態(tài)的毒理反應(yīng)，支持非臨床毒性研究的動(dòng)物種屬的選擇和給藥方案。 ? （ 5）分析藥物毒性表現(xiàn)對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值。如藥物蓄積引起的肝、腎毒性，可為后續(xù)安全性評(píng)價(jià)提供有用信息。 ? （ 6）闡明毒理學(xué)試驗(yàn)間的關(guān)聯(lián)性、毒理學(xué)與藥理學(xué)試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性、毒理學(xué)結(jié)果對(duì)臨床試驗(yàn)特別是臨床 I期試驗(yàn)的支持作用