【正文】 mination kiics) n = 0 dC/dt = k dC/dt = kCn 消除速率常數(shù) (Rate constant for elimination) 76 解此微分方程，得： C = C0ekt C0為零時(shí)藥物濃度，式 35兩邊求對數(shù)得： 由上可知，如按 lnCt或 LogCt作圖則為一條直線，其斜率分別為 K或 K/?？捎孟率奖硎荆? ? ? 解此微分方程得： ? 可見按 Ct作圖，為一直線，斜率為 K。體內(nèi)具飽和現(xiàn)象的反應(yīng)，如底物 酶，配體 受體等具有類似定量關(guān)系。而是根據(jù)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。 93 hrs Plasma concentration 峰濃度（ Cmax） ?一次給藥后的最高濃度 ?此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡 達(dá)峰時(shí)間（ Tmax） AUC 曲線下面積 單位： ng?h/mL 反映藥物體內(nèi)總量 Area under curve 94 （ 3）生物利用度 (bioavailability， F)：指藥物活性成分吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度。 )/()(LmgCmgAV d ?96 Vd 值的意義 : 1) 進(jìn)行血藥濃度與藥量的換算； 2) 可推測藥物在體內(nèi)的分布情況 以一 70Kg體重的人為例 ， 總體液大約為 42L（ 60%） 5 L 血漿中 (7%, L/kg) 10～ 20 L 細(xì)胞外液 (17%, L/kg) 40 L 全身體液 (60%, L/kg) 100 L 某一器官或組織 97 ? （ 1） 消除速率常數(shù) （ Ke） ：指單位時(shí)間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù) ， 反映藥物消除的快慢 ， 其大小依賴藥物理化性質(zhì)和機(jī)體消除能力 。 CpdtdxCL?CpdtdxCL ?CLVdt 6 21 ?CL=Ke?Vd 99 4. 多次用藥的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) ??,ssavssA U CC ?CLDCavss1, ?? ?CttCs sR ,??ke ??? 11圖 310多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)后的穩(wěn)態(tài)血藥濃度和平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 。 它并非藥物在體內(nèi)占有的真實(shí)容積 ， 故稱為表觀分布容積 ， 它等于體內(nèi)藥量 （ A） 與血藥濃度 （ C） 的比值 。 ? （ 2）血藥濃度 — 時(shí)間曲線下面積（ AUC）：表示藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對累積量，是計(jì)算生物利用度的重要參數(shù)。 87 二、 房室模型 ? 藥代動(dòng)力學(xué)研究中常借助動(dòng)力學(xué)模型將復(fù)雜的動(dòng)力學(xué)過程簡化，從而便于對獲得的 Ct數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)學(xué)解析 . ? 藥動(dòng)學(xué)模型包括房室模型（ partment model）、 ? 生理藥物動(dòng)力學(xué)模型（ physiologicallybased pharmacokiics model） ? 藥動(dòng)學(xué) 藥效學(xué)聯(lián)用模型（ PKPD model）。 ? 藥 時(shí)曲線下面積與劑量不成比例， 劑量增加，曲線下面積超比例增加。 ? 單次給藥后經(jīng) 5個(gè)半衰期可認(rèn)為藥物從體內(nèi)完全消除，多次按相同 ? 劑量、相同間隔給藥經(jīng) 5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。 ? 經(jīng)典藥代動(dòng)力學(xué)包含兩大要素： 速率過程和動(dòng)力學(xué)模型。 （ 4）準(zhǔn)確：即所測結(jié)果與真實(shí)結(jié)果吻合。 ? 毒代動(dòng)力學(xué)評價(jià)的表征： 藥物濃度 時(shí)間曲線下面積（ AUC）、 峰濃度（ Cmax） 、 達(dá)峰時(shí)間（ tmax） 、 半衰期（ t1/2） 。 ? （ 3）解釋毒性試驗(yàn)中的毒理學(xué)所見或改變。 ? 單純的靜態(tài)的傳統(tǒng)毒理學(xué)研究是不夠的 ， 因其著重考察的是藥物在不同劑量水平產(chǎn)生的毒性的表現(xiàn)和程度 ， 以及藥物的毒性靶器官等 ， 但不涉及機(jī)體染毒后藥物體內(nèi)處置的動(dòng)力學(xué) ， 而毒代動(dòng)力學(xué)十分著重研究藥物及其代謝產(chǎn)物在毒性劑量下的 全身暴露與毒性的關(guān)系 ， 及其毒理學(xué)特征 。 ? 藥物毒代動(dòng)力學(xué) （ drug toxicokiics）則是運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)（ pharmaco kiics， PK）方法和原理，結(jié)合毒理學(xué)試驗(yàn) 定量研究毒性劑量下 藥物體內(nèi) ADME的過程和特點(diǎn)，探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性。 49 二、 CYP酶的多型性及其毒理學(xué)性質(zhì) （一） CYP酶的多型性 CYP同工 酶酶 特征反 應(yīng) 典型底物 典型抑制 劑 典型 誘導(dǎo)劑 1A2 非那西丁脫乙基 對 乙 酰 氨基酚 呋 拉茶堿 奧美拉 唑 2C8 紫杉醇 6羥 化 紫杉醇 斛皮黃素 苯巴比妥 2C9 雙 氯 芬酸 羥 化 華 法林 磺胺苯那 唑 苯巴比妥 2C19 美芬妥因 羥 化 美芬妥英 芐 基苯巴比妥 利福平 2D6 丁 呋 洛 爾羥 化 右美沙芬 奎尼丁 苯巴比妥 2E1 對 硝基苯酚 羥 化 氯唑 沙宗 戒酒硫 乙醇 50 （二） CYP酶的有關(guān)毒理學(xué)性質(zhì) CYP酶 特點(diǎn) 作用 CYP1A1 苯并芘活化 酶 致癌 CYP2C 轉(zhuǎn) 化 藥 物 毒性增加 CYP2D6 遺傳 多 態(tài) 性 2% ， 代 謝 20%藥 物 CYP2E1 催化致癌物 產(chǎn) 生 6大 類 70余種化合物代 謝 CYP3 治 療藥 物代 謝 的主要家族 其抑制 劑 可致 藥 物中毒 51 三、轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)處置中的作用 （一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 存在細(xì)胞膜上，介導(dǎo)藥物和毒物的跨膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體 Pgp 依賴 ATP、將底物逆向轉(zhuǎn)出細(xì)胞外。如當(dāng)初給予的是 R對映體，而不是消旋體，或許能夠避免這一慘禍。其 特點(diǎn)是 : ? 專一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響 3. 藥物的肝內(nèi)與肝外代謝 37 藥物（毒物） RH在 細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下， 進(jìn)行如下反應(yīng) RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+ 38 （ 2）肝外代謝： 腸道、腎、肺、皮膚、腦等。 29 某些藥物經(jīng)血流迅速向全身組織輸送，首先分布至血流灌注豐富的器官，而后向血流灌注差的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象謂之再分布（ redistribution）。 藥物在肝腎中的濃度往往較高 ， 從而成為不少藥物易造成肝毒性和腎毒性的原因之一 。 24 ? 儲(chǔ)存庫中的藥物濃度與血藥濃度保持動(dòng)態(tài)平衡 ， 當(dāng)藥物被消除 、儲(chǔ)存庫內(nèi)藥就會(huì)釋放入血予以補(bǔ)充 。 21 ? 胎盤屏障， 它阻止外源性化合物由母體進(jìn)入胎兒，從而保障胎兒的正常發(fā)育；大多數(shù)藥物透過胎盤屏障的機(jī)制為簡單擴(kuò)散，故脂溶性藥物易經(jīng)胎盤由母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對胎兒造成毒性。 表 32 蛋白結(jié)合置換引起的不良反應(yīng) 置換藥物 被置換藥物 不良反應(yīng) 水楊酸、 保泰松 、羥保泰松 華法林，雙香豆素 出血 保泰松 甲苯磺丁脲 低血糖 依他尼酸 口服降糖藥 低血糖 水楊酸、磺胺 甲氨蝶呤 血細(xì)胞減少 19 （ 4）與組織細(xì)胞結(jié)合： 組織成分 有特殊的親和力 ，從而使藥物有選擇性分布。這種結(jié)合使藥物不易透過血腦屏障以及限制了藥物自腎小球的濾過，但這種結(jié)合不影響藥物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制消除的藥物的消除。 影響因素：器官血流量、組織親和力； 12 （一）分布容積 distribution volume 體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比 ， Vd非體內(nèi)生理空間， 因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) )/()(LmgCmgAVd ?A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時(shí)血藥濃度 13 （ 1） 藥物的脂溶性： 通常脂溶性的藥物易于通過被動(dòng)擴(kuò)散跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 。 呼吸道表面積100M2 ～ 200M2 ， 毛細(xì)血管網(wǎng)的總長度約 2022km 鼻 咽 支 氣 管 肺泡 毒物 快！ 氣體：非離子型 肺泡上皮薄 血流速度快 顆粒： 1 mM， 肺纖維化 10 3．透皮吸收 ?透皮吸收可避免腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng)，并可提供較好的傳輸控制和維持藥物治療水平于較長時(shí)間。如安眠藥、有機(jī)磷等。藥物毒理學(xué) 中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 第三章 藥物毒代動(dòng)力學(xué) 蔡際群 教授 2 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的概念和由來 ? 吃了多少藥 amp。 一、藥物的吸收、分布、代謝和排泄 7 經(jīng)消化道吸收 ? 消化道是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 9 胃 腸 道 血 液 經(jīng)鼻黏膜和肺吸收 氣體 、 揮發(fā)性溶劑或 顆粒 可經(jīng)由肺部吸收 ， 如吸入給藥 (吸入麻醉 )、 噴霧給藥 (噴霧劑