【正文】 細胞內(nèi)液攜帶藥物進入羥磷灰石框架，滲入結(jié)晶表面，由于電荷和尺寸相似，故易發(fā)生物質(zhì)交換，如 F取代 HO ，從而在骨骼中儲存。 27 （ 3）脂肪組織： ?脂溶性高的藥物，易通過簡單擴散轉(zhuǎn)運至脂肪組織，并能蓄積儲存起來，由于脂肪在人體比重較大（占人體體重的 20%～ 50%），故藥物在脂肪組織的蓄積的毒理學意義不容忽視。 MT的結(jié)合可使肝腎避免這些重金屬的損害 ， 但當 MT耗竭時 ， 就可以引起重金屬的毒性作用 。 25 ?藥物在機體內(nèi)的儲存部位 ?（ 1） 血漿蛋白： 血漿蛋白作為藥物在機體的儲存庫 。從毒理學角度看，藥物體內(nèi)儲存有 雙重意義 ： 保護性機制和潛在的危害。 22 ? 藥物發(fā)生毒性作用的靶組織或靶器官并非一定是其分布濃度最高的組織。 新生兒 BBB未發(fā)育完全，造成嗎啡、鉛等對新生兒毒性較成年人大的原因之一。 （ 5）器官血流量： 藥物在高血流量灌注的器官如肝、藥物在高血流量灌注的器官如肝、腎、腦、肺等分布較快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮膚等分布較慢。 ?新生兒使用較大劑量的的磺胺類、水楊酸類藥物，可致白蛋白結(jié)合位點上的膽紅素被置換而游離出來，引起 膽紅素性腦病 。 特別是對白蛋白有高度親和力的藥物，當他們同時使用時，由于競爭結(jié)合，其中一個藥物將可能使另一個藥物從結(jié)合部位被解離出來，致后者游離藥物濃度明顯升高，而易引發(fā)不良反應(yīng) 。這種結(jié)合增加了許多低溶性藥物如固醇類藥物可的松，去氧皮質(zhì)酮等的溶解度，否則，很難想象它們會在血液中被轉(zhuǎn)運。 高脂溶性藥物往往易于在脂肪組織儲存 ， 當血藥濃度降低時又自動釋放入血 ， 例如催眠藥地西泮脂溶性強 ， 靜注后很快被腦吸收 ， 隨后大量再分布至脂肪 ， 當血藥濃度測不出時尿中仍可以測出地西泮 。 （二）分布 distribution 毒物從血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。例如神經(jīng)毒氣沙林易于通過完整的皮膚吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝臟損傷；有機磷農(nóng)藥噴灑時足以透過完整皮膚吸收中毒，甚至死亡。 9 胃 腸 道 血 液 經(jīng)鼻黏膜和肺吸收 氣體 、 揮發(fā)性溶劑或 顆粒 可經(jīng)由肺部吸收 ， 如吸入給藥 (吸入麻醉 )、 噴霧給藥 (噴霧劑 )， 因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用 。 ：促進排空，在十二指腸增加吸收。 一、藥物的吸收、分布、代謝和排泄 7 經(jīng)消化道吸收 ? 消化道是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 3 藥物毒代動力學概念 藥物毒代動力學 （ drug toxicokiics） 是運用藥代動力學 （ pharmacokiics， PK） 方法和原理 ，結(jié)合毒理學試驗 定量研究毒性劑量下 藥物體內(nèi) ADME的過程和特點 ， 探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的科學 。藥物毒理學 中國醫(yī)科大學藥學院藥物毒理學教研室 第三章 藥物毒代動力學 蔡際群 教授 2 藥物毒代動力學的概念和由來 ? 吃了多少藥 amp。 4 藥物 機體 藥（毒）效動力學過程（活性、毒性） 藥（毒）代動力學過程（ ADME） 圖 31 藥物與機體相互作用的兩個基本過程 ? 藥物作用于機體引起機體生理生化功能改變從而產(chǎn)生藥效 /毒效，但當藥物給予機體后，機體將反作用于藥物，表現(xiàn)為： 吸收（ absorption） 、 分布 (distribution)、代謝 (metabolism) 和 排泄 (excretion), 即所謂的 ADME，此稱藥物體內(nèi)處置（ drug disposition）或藥代動力學 /毒代動力學過程（ pharmacokiic / toxicokiic events）（圖 31）。如安眠藥、有機磷等。 （一）吸收 （ absorption） 8 首關(guān)效應(yīng)（ firstpass effect） ? 指某些藥物口服后經(jīng)腸壁或肝臟代謝轉(zhuǎn)化使其進入體循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)效應(yīng)，又稱體循環(huán)前消除 （ presystemic elimination）。 呼吸道表面積100M2 ～ 200M2 ， 毛細血管網(wǎng)的總長度約 2022km 鼻 咽 支 氣 管 肺泡 毒物 快！ 氣體：非離子型 肺泡上皮薄 血流速度快 顆粒： 1 mM， 肺纖維化 10 3．透皮吸收 ?透皮吸收可避免腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng)，并可提供較好的傳輸控制和維持藥物治療水平于較長時間。 11 吸收后藥物隨血流向組織器官的轉(zhuǎn)運過程稱為分布 。 影響因素：器官血流量、組織親和力； 12 （一）分布容積 distribution volume 體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比 ， Vd非體內(nèi)生理空間， 因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) )/()(LmgCmgAVd ?A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時血藥濃度 13 （ 1） 藥物的脂溶性： 通常脂溶性的藥物易于通過被動擴散跨膜轉(zhuǎn)運 。 1．影響藥物分布的因素 14 （ 2） 體液 pH： 由于細胞內(nèi)液 pH（ ） 低于細胞外液 pH（ pH ） ， 有利于有機堿從細胞外進入細胞內(nèi)液 ， 而不利于有機弱酸從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運 ， 因而有機堿類藥物的表觀分布容積大 ， 作用強；有機弱酸類藥物表觀分布容積小 ，作用弱 。這種結(jié)合使藥物不易透過血腦屏障以及限制了藥物自腎小球的濾過，但這種結(jié)合不影響藥物通過主動轉(zhuǎn)運機制消除的藥物的消除。 17 ? 早產(chǎn)兒細菌感染：青霉素 硫胺類聯(lián)合 → 高死亡率； 硫胺類置換出大量與清蛋白結(jié)合的膽紅素，致腦組織損傷，稱核黃疸。 表 32 蛋白結(jié)合置換引起的不良反應(yīng) 置換藥物 被置換藥物 不良反應(yīng) 水楊酸、 保泰松 、羥保泰松 華法林，雙香豆素 出血 保泰松 甲苯磺丁脲 低血糖 依他尼酸 口服降糖藥 低血糖 水楊酸、磺胺 甲氨蝶呤 血細胞減少 19 （ 4）與組織細胞結(jié)合： 組織成分 有特殊的親和力 ，從而使藥物有選擇性分布。 20 （ 6）生理性屏障： ? 血腦屏障（ blood brain barrier， BBB） 特別重要其重要性在于保障血液和腦組織之間的正常代謝產(chǎn)物的交換，阻止非必須物質(zhì)進入，從而維持腦的正常功能。 21 ? 胎盤屏障， 它阻止外源性化合物由母體進入胎兒，從而保障胎兒的正常發(fā)育；大多數(shù)藥物透過胎盤屏障的機制為簡單擴散，故脂溶性藥物易經(jīng)胎盤由母體進入胎兒體內(nèi)，對胎兒造成毒性。 ? 例如鉛： 90%分布在骨骼； 選擇性毒性：腎、中樞神經(jīng)、外周神經(jīng)、造血系統(tǒng)； 23 2．藥物在體內(nèi)的蓄積及其毒理學意義 ? 機體長期暴露于藥物時，如消除速度慢于吸收速度，將導(dǎo)致體內(nèi)藥物含量逐漸升高，這種現(xiàn)象稱為藥物體內(nèi)蓄積。 24 ? 儲存庫中的藥物濃度與血藥濃度保持動態(tài)平衡 ， 當藥物被消除 、儲存庫內(nèi)藥就會釋放入血予以補充 。 ?（ 2） 肝和腎： 這兩個器官不僅因其血流量大 ， 而且由于這些組織的細胞具有與許多藥物結(jié)合的能力 。 藥物在肝腎中的濃度往往較高 ， 從而成為不少藥物易造成肝毒性和腎毒性的原因之一 。 ? 在脂肪組織儲存的藥物往往具有較大的表觀分布容積和較長的半衰期；如氯丙嗪半衰期為 30h，表觀分布容積達 21L/kg，遠大于總體水體積；由于在脂肪的蓄積，氯丙嗪在停藥后 6個月仍可在尿中檢出。 29 某些藥物經(jīng)血流迅速向全身組織輸送，首先分布至血流灌注豐富的器官，而后向血流灌注差的組織轉(zhuǎn)移，這種現(xiàn)象謂之再分布（ redistribution）。 3. 藥物的再分布 藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變過程 ， 是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑 。其 特點是 : ? 專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響 3. 藥物的肝內(nèi)與肝外代謝 37 藥物（毒物） RH在 細胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下， 進行如下反應(yīng) RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+ 38 （ 2）肝外代謝： 腸道、腎、肺、皮膚、腦等。左旋體與右旋體互為對映體，當手性藥物給予機體后，由于藥物代謝酶是手性的，通過手性識別（ chiral recognition），從而產(chǎn)生對映體選擇性代謝，這種選擇性代謝具有重要的致毒作用。如當初給予的是 R對映體，而不是消旋體，或許能夠避免這一慘禍。 藥物排出飽和：腎小球濾過率正常，但藥物排出達到飽和； 腎臟受損：藥物血漿清除率降低； 有腎毒性的藥物代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。 49 二、 CYP酶的多型性及其毒理學性質(zhì) （一） CYP酶的多型性 CYP同工 酶酶 特征反 應(yīng) 典型底物 典型抑制 劑 典型 誘導(dǎo)劑 1A2 非那西丁脫乙基 對 乙 酰 氨基酚 呋 拉茶堿 奧美拉 唑 2C8 紫杉醇 6羥 化 紫杉醇 斛皮黃素 苯巴比妥 2C9 雙 氯 芬酸 羥 化 華 法林 磺胺苯那 唑 苯巴比妥 2C1