藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評價-文庫吧
2025-05-11 18:22 本頁面
【正文】 ? 量反應(yīng) ：毒性效應(yīng)的強(qiáng)弱呈連續(xù)增減的量變，稱為量反應(yīng)。例：心率快慢等。 ? 質(zhì)反應(yīng) ：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。 相關(guān)測定數(shù)據(jù) ? 最大無毒性反應(yīng)劑量 （ no observed adverse effect level, NOAEL) ： 指受試物在一定時間內(nèi)，按一定方式與機(jī)體接觸，用靈敏的現(xiàn)代檢測方法和觀察指標(biāo)未發(fā)現(xiàn)損害作用的最高劑量 ? 最小毒性反應(yīng)劑量 ：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最小劑量 ? 最大耐受量 （ maximal tolerance dose，MTD）：不引起受試動物死亡的最高劑量 相關(guān)測定數(shù)據(jù) ? 最小致死劑量 （ minimal lethal dose，MLD）：引起個別受試動物出現(xiàn)死亡的劑量 ? 半數(shù)有效量 （ median effective dose, ED50）：能引起 50%的動物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量。 ? 半數(shù)致死量 （ median lethal dose, LD50 ） ：能引起 50%的動物死亡的濃度或劑量。 相關(guān)測定數(shù)據(jù) ? 治療指數(shù) ： TI= LD50/ ED50 ? 藥物實(shí)驗(yàn)動物的 LD50和 ED50的比值稱為治療指數(shù)（ therapeutic index, TI），用以表示藥物的安全性。 ? 安全范圍 （ margin of safety）： ED99~LD1（或 ED95~LD5）之間的距離。值越大越安全。 ? 有效 量曲線和致死量曲線的斜率不一樣時，以 TI評價藥物的安全性并不可靠。 新藥臨床前毒理學(xué) 涉及 全身毒性和局部毒性研究。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測提供重要信息。 新藥臨床前毒理學(xué) ?目的 ?意義 ?局限性 ?申報資料 ?評價程序 新藥臨床前毒理學(xué)研究目的 ? 毒性劑量 Toxic Dose ? 安全劑量范圍 Safety margin ? 毒性反應(yīng) Toxic reaction: 性質(zhì)、程度、量毒關(guān)系、產(chǎn)生、達(dá)峰、持續(xù)時間及反復(fù)產(chǎn)生毒性反應(yīng)時間、遲發(fā)性、蓄積性、耐受性 ? 尋找毒性反應(yīng)靶器官 Target Organ ? 毒性反應(yīng)是否可逆 Reversibility ? 解毒或解救措施 Antidote ? 確保臨床用藥安全 (重點(diǎn)監(jiān)測指標(biāo) ) 新藥臨床前毒理學(xué)研究意義 ? （ 1）通過動物實(shí)驗(yàn)以確立：出現(xiàn)毒性反應(yīng)的癥狀、程度、劑量、時間、靶器官以及損傷的可逆性；安全劑量及安全范圍。 ? （ 2）通過上述資料的獲得，達(dá)到預(yù)測人類臨床用藥的可能毒性，并制定防治措施；同時推算臨床研究的安全參考劑量和安全范圍的目的。 新藥臨床前評價局限性 ? 種屬差異：假陽性或假陰性 ? 實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量有限 ? 健康狀態(tài)不同 ? 研究方法的局限 藥理毒理研究申報資料 ? 藥理毒理研究資料綜述，主要藥效學(xué)試驗(yàn)，一般藥理試驗(yàn)，急性毒性試驗(yàn)，長期毒性試驗(yàn)，過敏性、溶血性、刺激性等特殊安全性研究，復(fù)方制劑中多成分的相互影響試驗(yàn)、致突變試驗(yàn)，生殖毒性試驗(yàn)，致癌試驗(yàn)，依賴性試驗(yàn)，動物藥代動力學(xué)試驗(yàn)。 藥物毒性臨床前評價程序 ? 急性毒性試驗(yàn) (acute) ? 長期毒性試驗(yàn) (chronic) ? 特殊毒性試驗(yàn) (遺傳、生殖、致癌 ) ? 其它毒性試驗(yàn) (過敏、刺激 etc.)
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