衛(wèi)生毒理學(xué)發(fā)育毒性與致畸作用-文庫(kù)吧
2025-07-07 13:22 本頁(yè)面
【正文】 致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn) ? 器官發(fā)生期的胚胎對(duì)致畸物最為敏感 ? 劑量與效應(yīng)關(guān)系較為復(fù)雜 ? 劑量效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜的表現(xiàn)及原因 ? 致畸作用的劑量反應(yīng)曲線較為陡峭 ? 致畸作用最大無(wú)作用劑量問(wèn)題尚有不同意見(jiàn) 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ? 物種差異以及個(gè)體差異在致畸作用中較為明顯 ? 在不同動(dòng)物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的類型也不一致。 ? 種間差異即同一物種中不同品系之間存在的差異，在致畸作用中也極明顯。 發(fā)育毒性及其評(píng)定 致畸作用的毒理學(xué)特點(diǎn) 致畸作用機(jī)理 Wilsom(1977)提出了畸形發(fā)生的 9種機(jī)制，包括 突變、染色體斷裂、有絲分裂改變、改變核酸完整性或功能、減少前體或底物的補(bǔ)給、減少能源支持、改變膜特性、滲透壓不平衡和酶抑制作用 。近年來(lái)在分子水平的研究有很大的進(jìn)展，雖然胚胎有代償機(jī)制彌補(bǔ)外源性化學(xué)物的影響，但是，是否產(chǎn)生畸形依賴于在致病過(guò)程中的每個(gè)步驟在損傷和修復(fù)之間的平衡。 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ? 干擾基因 ? 表達(dá)基因突變與染色體畸變 ? 損傷細(xì)胞和分子水平的翻譯 ? 細(xì)胞調(diào)亡 ? 干擾細(xì)胞 ? 通過(guò)胎盤(pán)毒性引起發(fā)育毒性 ? 干擾母體穩(wěn)態(tài) ? 內(nèi)分泌干擾作用 發(fā)育毒性及其評(píng)定 致畸作用機(jī)理 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià) ? 傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn) ? 動(dòng)物選擇 ? 劑量分組 ? 動(dòng)物交配處理 ? 胎仔檢查 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ? 動(dòng)物選擇 : 致畸試驗(yàn)的動(dòng)物選擇，除參照毒性試驗(yàn)中選擇動(dòng)物的一般原則，即食性和對(duì)受試物代謝過(guò)程與人類接近，體型小，馴服，容易飼養(yǎng)和繁殖及價(jià)廉外，還應(yīng)特別注意妊娠過(guò)程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多和胎盤(pán)構(gòu)造及厚度與人類接近等特點(diǎn) 。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià) 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ? 劑量分組 一般應(yīng)先進(jìn)行預(yù)試，目的是找出引起母體中毒的劑量。最少設(shè) 3個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組。原則上最高劑量組，可以引起母體輕度中毒，即進(jìn)食量減少、體重減輕、死亡不超過(guò) 10%。最低劑量組不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀；中間劑量組可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀。其劑量與高劑量和低劑量成等比級(jí)數(shù)關(guān)系。 一般最高劑量不超過(guò) LD50的 1/5～ 1/3，低劑量可為1／ 100～ 1／ 30。 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià) 發(fā)育毒性及其評(píng)定 ? 動(dòng)物交配處理 每組動(dòng)物大鼠或小鼠為 12～ 20只，家兔 8～ 12只，狗
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