藥研發(fā)非臨床毒理學(xué)評(píng)價(jià)-wenkub
2023-06-10 18:22:57 本頁面
【正文】 反應(yīng) ：毒性效應(yīng)以全或無、陰性或陽性等表示，稱為質(zhì)反應(yīng)。 毒性作用類別 ? 致突變與遺傳毒性 (mutagenesis and geic toxicity ) 藥物 損傷遺傳物質(zhì)而發(fā)生突變作用，產(chǎn)生對(duì)人類本身（致癌毒性）及后代的影響（致畸毒性）。 ? 致癌性（ carcinogenesis） 屬于 長期用藥產(chǎn)生的毒性，包括遺傳毒性致癌物、非遺傳毒性致癌物。 特點(diǎn) ：因藥因人而異，與藥物效應(yīng)及劑量無關(guān)，用藥理拮抗藥解救無效。 藥物毒理學(xué)的基本目的： ? 認(rèn)識(shí)并掌握藥物的毒性作用，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)； ? 以在用藥過程中避免或減輕這些有毒作用的發(fā)生。主要用于對(duì)外源性物質(zhì)的安全性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)估 。 ? 早期毒理學(xué) ：研究不同毒物的使用，著重毒物對(duì)機(jī)體的急性危害或致死 作用 ? 現(xiàn)代毒理學(xué) ：研究在特定情況下，生命有機(jī)體接觸化學(xué)、生物或物理物質(zhì)產(chǎn)生有害作用（毒性）的科學(xué) 。 毒性作用類別 ? 藥物不良反應(yīng) （ adverse reaction)：凡是不符合用藥目的并為病人帶來不適或痛苦的有害反應(yīng)統(tǒng)稱為藥物不良反應(yīng)。 毒性作用類別 ? 特異質(zhì)反應(yīng) （ idiosyncrasy） 用藥 者有先天性遺傳異常，對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，出現(xiàn)的反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同。（可以是遲發(fā)效應(yīng)） 毒性作用類別 ? 生殖毒性和發(fā)育毒性（ (reproductive and developmental toxicity） ? 生殖毒性：針對(duì)育齡人群，用藥后對(duì)生殖系統(tǒng)及與生育相關(guān)的神經(jīng)或內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的毒性。 相關(guān)測(cè)定數(shù)據(jù) ? 量效關(guān)系 ：藥物的毒性效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，稱為量效關(guān)系。例：死亡與生存、驚厥與不驚厥。 ? 安全范圍 （ margin of safety）： ED99~LD1（或 ED95~LD5）之間的距離。是為新藥臨床用藥的安全性提供試驗(yàn)依據(jù)，并為臨床毒副反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供重要信息。 藥物毒性臨床前評(píng)價(jià)程序 ? 急性毒性試驗(yàn) (acute) ? 長期毒性試驗(yàn) (chronic) ? 特殊毒性試驗(yàn) (遺傳、生殖、致癌 ) ? 其它毒性試驗(yàn) (過敏、刺激 etc.) 急性毒性試驗(yàn) ? 闡明藥物毒性作用及強(qiáng)度、計(jì)算相對(duì)毒性 參數(shù) ? 相對(duì)毒性參數(shù) ： ? 治療指數(shù) TI =LD50/ED50越小越有效 ? 安全系數(shù) SF=LD5/ED95 ? 可靠或確實(shí)安全系數(shù) CSF =LD1/ED99 ? 安全范圍 SM=(LD1/ED991) X 100% ? 越大越安全 – LD5基本無害量 ED95基本有效量 – LD1肯定無害量 ED99肯定有效量 急性毒性試驗(yàn) ? 了解毒性 靶器官 ? 為長毒、特殊毒性試驗(yàn)劑量設(shè)計(jì)：很多實(shí)驗(yàn)參考 LD50,主要藥效學(xué)劑量限度、一般藥理學(xué)和藥動(dòng)學(xué)劑量設(shè)計(jì)也要參考急性毒性的 LD50 。必要時(shí)求不同性別 LD50 – 劑量－反應(yīng)、時(shí)間－反應(yīng)關(guān)系 – 反應(yīng)可能涉及組織、器官或系統(tǒng) – 肉眼病變和組織病檢，初步判斷毒性靶器官 – 病檢報(bào)告應(yīng)附：病檢者簽名 +單位蓋章 +病理照片 – 確定 NOAEL、 MTD、 ALD etc，初步判斷受試物的安全范圍 急性毒性試驗(yàn) ? 綜合評(píng)價(jià) ? 判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性： – 時(shí)間、發(fā)生率、劑量 反應(yīng)關(guān)系 – 動(dòng)物種屬及背景數(shù)據(jù) – 病理學(xué)檢查結(jié)果 – 同類藥物特點(diǎn)
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