發(fā)育毒性和致畸作用(編輯修改稿)
2025-06-08 18:08 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 胚胎發(fā)育的一個(gè)決定因素。如唇腭裂的發(fā)病率白種人明顯高于黑種人，主要原因在于母體，而非胚胎本身的基因結(jié)構(gòu)。 疾?。?母體受病毒感染、未控制的糖尿病等疾病，將會(huì)對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。如懷孕前三個(gè)月，母體高熱、病毒感染等均可能導(dǎo)致胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形。 2022/5/26 38 營(yíng)養(yǎng)： 母體蛋白質(zhì)、熱量、維生素、微量元素及酶的輔助因子缺乏將對(duì)胚胎產(chǎn)生影響。 應(yīng)激： 不同形式的母體毒性可能通過(guò)誘導(dǎo)生理學(xué)應(yīng)激反應(yīng)而產(chǎn)生發(fā)育毒性。 對(duì)胎盤的毒性： 胎盤是母體和胚胎進(jìn)行物質(zhì)交換的結(jié)構(gòu)，為胚胎提供營(yíng)養(yǎng)、氣體交換、廢物排出。胎盤可產(chǎn)生維持妊娠關(guān)鍵的激素，而且能代謝和儲(chǔ)存外源化學(xué)物。外源化學(xué)物既可透過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)，同時(shí)胎盤也可能是其作用靶點(diǎn)，或作為其儲(chǔ)存庫(kù)。 2022/5/26 39 （二）母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系 具有胚胎毒性，但無(wú)母體毒性 既有胚胎毒性，也有母體毒性 具有母體毒性，但不具有胚胎毒性 既無(wú)母體毒性，也無(wú)胚胎毒性 （一定劑量范圍內(nèi)） 2022/5/26 40 四、父源性發(fā)育毒性 ? 父源性出生缺陷（ paternal birth defect） ?影響因素：遺傳缺陷、年齡因素和外界暴露因素。 ?父源性暴露引起子代發(fā)育異常包括：流產(chǎn)、死胎、低出生體重、畸形、功能障礙等。 2022/5/26 41 第三節(jié) 致畸（發(fā)育毒性）作用機(jī)制 2022/5/26 42 ? 不發(fā)育 (agenesis) 由于某些重要的原基組織 (primordial tissue)不存在或缺乏鄰近組織或前體組織的正常誘導(dǎo)而使原基組織不發(fā)生，結(jié)果某個(gè)器官或軀體部分發(fā)生或完全缺失。 ? 發(fā)育不全 (hypoplasia) 這種畸形常在名詞前冠以 “ 小 ” 字，如小頭、小眼等。此外，亦有軟骨發(fā)育不全等。 ? 發(fā)育受阻 某器官或結(jié)構(gòu)發(fā)育至半途時(shí)受阻而停止，可分為四類：①不合并 (nonfusion）；②不分裂 (nondivision）③抑制遷移 (suppressed migration）；④暫時(shí)性結(jié)構(gòu)的保存(persistence of transitory structure），如肛門閉鎖等。 原基：個(gè)體發(fā)生中發(fā)育成機(jī)體特定器官的胚胎區(qū) 先天畸形的發(fā)生方式 2022/5/26 43 ? 相鄰原基粘連 如馬蹄腎， 或原基分裂 如分裂輸尿管。 ? 生長(zhǎng)過(guò)度（ overgrowth） 如多指、巨指或先天性角化過(guò)度等。 ? 錯(cuò)位（ misplacement） 如內(nèi)臟錯(cuò)位等。 ? 錯(cuò)誤遷移（ incorrect migration） 如卵巢遷移到外生殖器，并耳等。 ? 不典型分化 (atypical differentiation） 包括先天性腫瘤的形成、異位和分化。 ? 返祖（ atavism） 常見(jiàn)的有多毛、復(fù)乳等。 2022/5/26 44 畸形的引發(fā)機(jī)制 基因突變與染色體畸變 干擾基因表達(dá) 細(xì)胞損傷與死亡 細(xì)胞凋亡 干擾細(xì)胞間的交互作用 通過(guò)胎盤毒性引起發(fā)育毒性 干擾母體穩(wěn)態(tài) 內(nèi)分泌干擾作用 2022/5/26 45 第四節(jié) 發(fā)育毒性和致畸試驗(yàn)與評(píng)價(jià) 外源化學(xué)物發(fā)育毒性的評(píng)價(jià)需要四方面的資料： ①環(huán)境流行病學(xué)資料 ②控制下的臨床研究資料 ③動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)資料 ④體外試驗(yàn)資料 作為一個(gè)新產(chǎn)品的登記與審批，主要根據(jù)前三類資料。在前三類資料中，首先是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料，因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下新產(chǎn)品在上市前，還沒(méi)有流行病學(xué)資料和控制下的臨床資料。 2022/5/26 46 一、動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)： 容易控制接觸條件，控制接觸動(dòng)物的數(shù)量、年齡、狀態(tài)以及選擇檢測(cè)效應(yīng)指標(biāo)（終點(diǎn)）。 缺點(diǎn)： 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推到人具有不確定性。 2022/5/26 47 動(dòng)物選擇 ? 致畸試驗(yàn)中動(dòng)物應(yīng)選擇：食性和對(duì)受試物代謝過(guò)程與人類接近，易飼養(yǎng)、易繁殖和價(jià)廉之外，還應(yīng)特別注意妊娠過(guò)程較短、每窩產(chǎn)仔數(shù)較多以及胎盤構(gòu)造與人類接近的動(dòng)物。 ? 致畸試驗(yàn)可選用二種哺乳動(dòng)物，一般首先考慮大鼠，此外為小鼠或家兔。 2022/5/26 48 ? 大鼠受孕率高，易于得到足夠標(biāo)本數(shù)，且大鼠對(duì)大多數(shù)外源化學(xué)物代謝過(guò)程、基本與人類近似。但不足之處是大鼠對(duì)一般外源化學(xué)物代謝速度很高，對(duì)致畸物耐受性強(qiáng)、易感性低，有時(shí)出現(xiàn)假陰性結(jié)果。 ? 小鼠自然畸形發(fā)生率較大鼠高。對(duì)形成腭裂的致畸物更較為敏感。 ? 家兔為草食動(dòng)物，與人類代謝功能差異較大，妊娠期不夠恒定，自然發(fā)生率也較高。 ? 雞胚也可進(jìn)行致畸試驗(yàn)，可同時(shí)得到大量雞胚，胚胎發(fā)育條件也較易控制。但雞胚不是哺乳動(dòng)物，缺乏受試物與母體的相互作用。 2022/5/26 49 劑量分組 ? 致畸試驗(yàn)一般應(yīng)先進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，找出引起母體中毒的劑量。一般用孕鼠 8～ 10只，在妊娠 5～ 16天內(nèi)給予受試物。如出現(xiàn)較嚴(yán)重的母體中毒、流產(chǎn)或胚胎大量死亡，將劑量略為降低，直到找出引起母體輕度中毒一般癥狀的劑量。根據(jù)預(yù)試結(jié)果進(jìn)一步確定正式試驗(yàn)劑量。 2022/5/26 50 ? 正式試驗(yàn)最少應(yīng)設(shè) 3個(gè)劑量組，另設(shè)對(duì)照組。 高劑量組 —— 該劑量一般不超過(guò) LD50的 1/51/3，應(yīng)引起母體輕度中毒，即進(jìn)食量減少、體重減輕、死亡不超過(guò) 10%； 低劑量組 —— 可以為 LD50的 1/100l/30，不應(yīng)觀察到任何中毒癥狀； 中劑量組 —— 可以允許母體出現(xiàn)某些極輕微中毒癥狀，其劑量與高劑量和低劑量成等比級(jí)數(shù)關(guān)系。 2022/5/26 51 ? 如果已掌握或能估計(jì)人體實(shí)際接觸量，也可將實(shí)際接觸量作為低劑量，并以其 10倍左右為最高劑量。 ? 急性毒性較強(qiáng)的受試物，所采用劑量應(yīng)稍低，反之可較高。 ? 最高劑量組能引
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