發(fā)育毒性和致畸作用-展示頁
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【正文】 可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)畸形、生長遲緩或胚胎死亡。 2022/5/26 23 器官形成期 ? 事件：細(xì)胞增殖、移動(dòng)和組合形成器官原基，即細(xì)胞結(jié)構(gòu)開始分化，并逐漸形成不同的器官和組織。也有例外，如小鼠妊娠第 、 天用甲基亞硝脲處理可造成子代神經(jīng)管缺陷和腭裂。 ? 時(shí)間：人類為受精后的第 11－ 12天；嚙齒類動(dòng)物為最初的６天。包括所有的不良結(jié)果，如流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)、宮內(nèi)生長遲緩、發(fā)育異常、新生兒和嬰幼兒期死亡等。 ■ 功能缺陷： 智力低下，代謝和行為異常。 2022/5/26 19 ? 出生缺陷 ： 指嬰兒出 生前即已形成的發(fā)育障礙。 2022/5/26 18 ? 在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)育毒性試驗(yàn)中，通常不去區(qū)分胎兒與胚體，所以使用 胚胎毒 性（ embryofetal toxicity） 更恰當(dāng)。 ? 胎體毒性 ： 是指 器官形成期結(jié)束后 的因素引發(fā)的任何毒性表現(xiàn)。 2022/5/26 17 胚體 胎體毒性 ? 胚體毒性： 通常是指外源性理化因素造成的孕體 著床前后直到器官形成期結(jié)束 的所有的毒性。一般情況下，變異出現(xiàn)率較低，而且不呈現(xiàn)劑量與效應(yīng)或反應(yīng)關(guān)系。一般認(rèn)為變異不影響正常生理功能，更不危及生命。 ? 致畸物（致畸原）： 凡是能透過母體的胎盤屏障，直接作用于胚胎細(xì)胞，引起胚胎發(fā)育障礙，導(dǎo)致先天性畸形的外來物，稱為致畸物或致畸原。廣義的畸形還包括生理、生化以及精神（行為）發(fā)育缺陷。 2022/5/26 15 ? 畸形： 在胚胎發(fā)育過程中，由于受到各種理化因素的影響，使胚胎細(xì)胞的分化、器官形成和發(fā)育不能正常進(jìn)行，以致出現(xiàn)器官的器質(zhì)性缺陷，造成形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常（狹義）。 ? 功能缺陷： 胎兒的生理、生化、代謝、免疫、神經(jīng)活動(dòng)及行為的缺陷或異常。 2022/5/26 14 發(fā)育毒性具體表現(xiàn) ? 生長改變： 一般指生長遲緩，胚胎與胎兒發(fā)育在外來化合物的影響下，較正常的發(fā)育過程緩慢。 2022/5/26 12 發(fā)育毒理學(xué) (developmental toxicology) ? 研究發(fā)育生物體在受精卵、妊娠期、出生后、直到性成熟的發(fā)育過程中，由于出生前接觸導(dǎo)致異常發(fā)育的理化因素或環(huán)境條件后的發(fā)病機(jī)制和結(jié)果。 ? 在此時(shí)間段以外服用反應(yīng)停，一般不會(huì)導(dǎo)致胎兒的出生缺陷 。這些嬰兒有的是 四肢畸 形(主要是雙上肢的短肢畸形 )，有的是 腭裂 ，有 的是 盲兒 或 聾兒 ，還有 的是 內(nèi)臟畸形。 科學(xué)家們在研制反應(yīng)停時(shí)，并沒有料到這種藥物會(huì)產(chǎn)生如此可怕的副作用。 ? 1957年 10月 1日該公司將反應(yīng)停正式推 向市場。“水俁病”于 1953年首先在 日本 九州熊本縣水俁鎮(zhèn) 發(fā)生 ，當(dāng)時(shí)由于病因不明，故稱之為水俁病。 2022/5/26 3 物理化學(xué)因素 雞蛋 畸形小雞： 神經(jīng)管缺陷、無腦畸形、脊柱裂、獨(dú)眼畸形、心臟缺陷等 作用時(shí)間 在決定畸形類型方面比損傷性質(zhì) 更重要 。第九章 發(fā)育毒性與致畸作用 2022/5/26 1 畸胎學(xué)（古代） 現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)畸胎學(xué)（十九世紀(jì)） 發(fā)育毒理學(xué)（二十世紀(jì)） 第一節(jié) 概 述 2022/5/26 2 ? Teratology (畸胎學(xué) ) 來自于希臘語 monster (怪胎 ) ，即 teras (畸胎 ) 。 ? 1651年， William Harvey提出發(fā)育障礙學(xué)說：畸形起因于器官或結(jié)構(gòu)的不完全發(fā)育 。 2022/5/26 4 致畸作用因素 ? 電離輻射 ? 化學(xué)物和藥物 ? 病毒細(xì)菌感染 ? 吸煙酗酒 ? 母體代謝失調(diào) 2022/5/26 5 四環(huán)素牙 2022/5/26 6 先天性水俁病患者 2022/5/26 7 水俁病 是指人或其他動(dòng)物食用了含有機(jī) 水銀 污染的魚貝類，使有機(jī)水銀侵入腦神經(jīng)細(xì)胞而引起的一種綜合性疾病，是世界上最典型的 公害病 之一。 2022/5/26 8 反應(yīng)停 (thalidomide)事件 孕婦的理想選擇？ ? 1953年，聯(lián)邦德國一家名為 Chemie Gruenenthal的制藥公司研究人員發(fā)現(xiàn)， 反應(yīng)停（沙立度胺）具有一定的鎮(zhèn)靜安眠作用，而且 對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。 2022/5/26 9 ? 當(dāng)時(shí)反應(yīng)停成了“ 孕婦 的理想選擇 ” ，在歐 洲、亞洲、非洲和南美洲被醫(yī)生大 量處方給孕婦以治療 妊娠嘔吐。 2022/5/26 10 令人恐怖的副作用 到了 1960年，歐洲的醫(yī)生 們開始發(fā)現(xiàn)，本地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升。 2022/5/26 11 ? 調(diào)查顯示，孕婦 在 末次月經(jīng)后 第 34～ 50天 是反應(yīng)停作用的敏感期 。 支付巨額賠償金 ? 1970年 4月 10日，案件的控辯雙方于法庭外達(dá)成了和解， Chemie Gruenenthal公司同意向控方支付總額 。 2022/5/26 13 第二節(jié) 發(fā)育毒性與致畸性 一、基本概念 發(fā)育毒性 :出生前經(jīng)父體或（和）母體接觸外源性理化因素，引起在子代到達(dá)成體之前這段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的有害作用。 ? 結(jié)構(gòu)異常： 由于外來化合物的干擾，胎兒在出生時(shí)表現(xiàn)出形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。 ? 發(fā)育生物體死亡： 由于外來化合物的作用，在胚胎或胎兒發(fā)育期間對胚胎或胎兒產(chǎn)生損害，并致其死亡，具體表現(xiàn)為自然流產(chǎn)、死產(chǎn)，死胎率增加。分為嚴(yán)重畸形和輕微畸形。 ? 致畸性和致畸作用： 在妊娠期接觸外源性理化因素引起后代結(jié)構(gòu)畸形的特性或作用。 2022/5/26 16 ? 變異： 指同一種屬的子代與親代之間或子代的個(gè)體之間，有時(shí)出現(xiàn)不完全相同的現(xiàn)象，是小的或次要的改變。 ? 變異 是生命的一種特征，在生物學(xué)上具有適應(yīng)與進(jìn)化的意義，變異并非畸形，但有時(shí)與畸形難于嚴(yán)格區(qū)分。但是在致畸試驗(yàn)中，如果某種變異出現(xiàn)較多，而且呈現(xiàn)一定劑量效應(yīng)或反應(yīng)關(guān)系，即使不作為畸形，也應(yīng)另行記錄，并
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