【文章內(nèi)容簡介】 地區(qū)。 不過，經(jīng)多年的GMP實踐證明，室外大氣塵濃度對潔凈室潔凈度影響并不明顯，只不過室外空氣含塵量太高對過濾器的壽命有影響，需要對潔凈室的維護(hù)高度重視。 對于多劑型藥企廠房整體布局，宜根據(jù)藥品微生物限度要求，以將無菌制劑車間布置在主導(dǎo)風(fēng)向的最上風(fēng)側(cè)為最佳排序。 在同一廠區(qū)內(nèi)，生產(chǎn)、行政、生活區(qū)應(yīng)盡量形成獨立小區(qū)，確?；ゲ环恋K。 二、主要功能區(qū) WHO的GMP對藥廠廠房平面分以下幾個區(qū)： 生產(chǎn)區(qū)：直接從事藥品生產(chǎn)的區(qū)域，有潔凈度（或控制潔凈）的要求。 質(zhì)量控制區(qū)：設(shè)有實驗室、檢定室等，有些有相應(yīng)的潔凈度要求。 貯存區(qū)：存放各種物料和產(chǎn)品。有一定的溫濕度和潔凈度要求，特別是高活性物料、精麻毒品、有誤用危險的藥物及需防火防爆物料的特殊存放要求。 稱量區(qū)（也可設(shè)在貯存區(qū)內(nèi)）：對生產(chǎn)用原（輔）料的稱量，有一定潔凈度要求或塵?？刂埔?。 WHO的GMP對“稱量區(qū)”特別單列，我個人理解是有必要的。我國新版GMP第52條也明確了“制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進(jìn)行”。 若省去稱量室，則會導(dǎo)致出現(xiàn)“人為差錯”的機率大增。因為這樣就只能在配料崗位稱量，使剩余的原輔料就近存放，稍有疏忽就會釀成差錯。 輔助區(qū)：包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修和動物房。除動物房和二更、洗衣外，一般無潔凈要求。 我國新版GMP對藥廠廠房平面明確分為生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)。 生產(chǎn)區(qū)中含貯存區(qū)（不同于倉庫）、稱量室、包裝區(qū)、中間控制區(qū)。 倉儲區(qū)中有按具體貯藏條件、不同物料（原輔料及內(nèi)外包材等）和產(chǎn)品（中間產(chǎn)品、待驗產(chǎn)品、可放行產(chǎn)品、不合格產(chǎn)品、退貨產(chǎn)口、回收產(chǎn)品、再加工產(chǎn)品等）設(shè)置的各種倉庫（區(qū)）。其中還含有物料取樣室。 質(zhì)量控制區(qū)中有各種實驗室、儀器室外，還包含實驗動物房。 輔助區(qū)包括更衣、存衣、洗衣、盥洗、休息、維修等。 三、廠房（車間）室內(nèi)布局 藥廠生產(chǎn)廠房（車間）室內(nèi)布局遵循“人流物流協(xié)調(diào)；工藝流程協(xié)調(diào)；潔凈級別協(xié)調(diào)”，這個制藥車間通用性“三協(xié)調(diào)”原則即可。流通路徑要做到“順流不逆”、人流物流分開，不交叉和不折回，路徑越短越好。 藥廠生產(chǎn)廠房（車間）布局設(shè)置的 “同心圓原則”具有普遍適用性，它是工藝流程的具體安排或流通路徑的邏輯延伸。目的就是為了有效防止污染和混淆。 即潔凈級別要求高的操作間放在內(nèi)核的中央?yún)^(qū)域，即操作間潔凈級別按照由高（如A級）到低，從里向外呈圓形擴(kuò)散。這個核心被輔助區(qū)域所包圍，對輔助區(qū)也要有所控制（如緩沖通道、清洗間等）。最后的外部區(qū)域為辦公室等其他控制要求較低的房間。 另外，對于無菌產(chǎn)品而言，理想的無菌生產(chǎn)線和操作間的布局應(yīng)使投入生產(chǎn)的原材料、輔助材料由區(qū)域的一端進(jìn)入，而使產(chǎn)出的成品由區(qū)域另一端輸出。生產(chǎn)操作人員則可以由產(chǎn)品生產(chǎn)流程路徑的一側(cè)進(jìn)入，并由另一側(cè)退出。但這種直線生產(chǎn)線的設(shè)計方法在某些情況下是難以實現(xiàn)，此時可以考慮采用L形或U形生產(chǎn)線布局的設(shè)計方式。 四、新版GMP對藥品生產(chǎn)廠房（車間）著重強調(diào)的幾個方面 新版GMP對所有藥品生產(chǎn)廠房（車間）的平面布局主要強調(diào)了以下幾個方面： ㈠在平面布置上： ⑴各功能區(qū)域設(shè)置應(yīng)密切關(guān)注工藝和潔凈要求（第46條），面積適宜且布局合理（第40條）； 廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計時要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。藥品的特性決定了其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設(shè)計。要結(jié)合產(chǎn)品特性，例如是否易揮發(fā)、是否容易有異味、是否容易造成交叉污染（顆粒、水分等）做評估，確保不會帶來交錯污染，對產(chǎn)品質(zhì)量帶來風(fēng)險。 ⑵中間控制區(qū)的潔凈級別應(yīng)與車間的潔凈級別一致且特別要防止其對潔凈區(qū)造成污染（第56條）。 “中間控制區(qū)”就是中控室。主要做中間產(chǎn)品檢驗的。一般情況下車間都會設(shè)個中控室的（有些是將中間產(chǎn)品傳出檢驗的），因為中間品檢驗會用到一些試劑，所以應(yīng)特別注意不要對藥品帶來質(zhì)量風(fēng)險。 ⑶倉庫面積和空間必須與“產(chǎn)、銷”配套（第57條）。即能保證原輔包材、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品；待驗、合格、不合格、退貨或召回各類物料和產(chǎn)品有序的存放。 ⑷特殊物料（高活性的物料/產(chǎn)品）及印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)貯存于“安全的區(qū)域”（第59條）。 我個人理解，這里需要的是“物理隔離” 設(shè)施。 ⑸對物料和成品的“接收、發(fā)放和發(fā)運區(qū)域”要配置有相應(yīng)輔助設(shè)施（第60條）。 如，倉庫要設(shè)“外包清理間”，以對到貨物料在進(jìn)入倉儲區(qū)前進(jìn)行必要的外包裝清潔，宜有排風(fēng)，對倉儲區(qū)保持負(fù)壓；成品發(fā)運門口要有可滿足遮擋運輸車的雨棚，以保護(hù)產(chǎn)品免受外界天氣（如雨、雪）的影響。物料發(fā)放可視具體情況處理。 ⑹不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品要有物理隔離設(shè)施（第61條）。 在98版GMP 第41條就有物料或產(chǎn)品定點放置的規(guī)定，現(xiàn)在新版GMP要求新倉庫設(shè)計時就要做到這點。首先,應(yīng)保證隔離區(qū)域內(nèi)的物料或產(chǎn)品不會與合格區(qū)域內(nèi)的物料或產(chǎn)品混淆，區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品不會被隨意使用，隔離區(qū)是有效的（不放置在隔離區(qū)的待驗物料可以貼待驗證,與合格物料以示區(qū)別）。 新版GMP還指出“如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性”。 ⑺物料取樣宜單獨設(shè)區(qū)，其潔凈度級別與生產(chǎn)要求一致。有些情況下，也可在其他區(qū)域（如車間）或采用其他方式（如取樣車）取樣。特別注意無菌藥品取樣室應(yīng)有相應(yīng)的人凈、物凈設(shè)施（第62條）。 對于無菌制劑而言，取樣間或取樣操作不宜在生產(chǎn)區(qū)。因為新版GMP一個原則是保證進(jìn)入B級區(qū)或C級區(qū)的所有物品都是無菌的。原輔料未經(jīng)檢驗直接進(jìn)入該區(qū)違背此原則，是有風(fēng)險的。 采用帶百級取樣車取代取樣室的做法，對于無菌制劑是絕對不可以的，必須在原料庫設(shè)置取樣間。因為對于無菌制劑生產(chǎn)所用的原料藥，不經(jīng)過人凈、物凈直接進(jìn)入A級區(qū)，不但污染了A級區(qū)，還對在A級區(qū)的操作及被取樣產(chǎn)品帶來染菌的風(fēng)險。 ⑻實驗室的設(shè)計應(yīng)當(dāng)確保其適用于預(yù)定的用途，……，應(yīng)當(dāng)有足夠的區(qū)域用于樣品處置、留樣和穩(wěn)定性考察樣品的存放以及記錄的保存（第64條）。 要根據(jù)企業(yè)的規(guī)模，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和檢測的項目，檢品的總量等進(jìn)行檢驗室的規(guī)劃和設(shè)計。藥品檢驗室一般包括理化檢驗室、儀器分析室、微生物檢驗室、高溫試驗室、留樣觀察室、包裝材料檢驗室、儀器標(biāo)化室、潔具清洗室、試劑存放間、辦公室、記錄整理室和資料室等。 其中，儀器分析室包括普通儀器和精密儀器室；微生物檢驗室包括微生物限度檢查室、無菌檢查室、陽性對照間、效價檢測室、準(zhǔn)備室和洗衣房；理化檢驗室包括樣品前處理，標(biāo)準(zhǔn)溶液配制和標(biāo)化；試劑存放間包括普通試劑和特殊試劑存放；留樣觀察室包括常溫留樣和陰涼存放。 另外，要考慮空調(diào)、通風(fēng)、電氣、給排水、消防設(shè)施、防護(hù)設(shè)施、試驗臺和試驗柜等。 其中，值得注意的是微生物檢測室的配套設(shè)施，例如，洗衣設(shè)施，因為按照GMP的要求在C級(原來的萬級)背景下的著裝須在同等條件下清潔和整理，而這樣的背景下又不鼓勵設(shè)置地漏，那么排水就會成為一個問題，這個問題經(jīng)常被忽略；再如傳遞窗內(nèi)消毒的設(shè)施也常常被忽略，安裝紫外燈或者其他方法，一定要事先考慮。另外，像理化實驗室的排水管的材質(zhì)、孔徑、連接方式，儀器分析室的溫濕度控制方法，實驗臺、試劑柜的耐高溫、耐腐蝕、通風(fēng)等也要統(tǒng)籌考慮。 ⑼B級潔凈區(qū)的設(shè)計應(yīng)當(dāng)能夠使管理或監(jiān)控人員從外部觀察到內(nèi)部的操作（附錄1第27條）。 這是98版GMP未強調(diào)過的，我個人理解這可能是為了便于從區(qū)外能觀察，和及時發(fā)現(xiàn)區(qū)內(nèi)的問題。 ㈡在區(qū)域劃分上： ⑴要綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性（第46條－①）。 高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品）等特殊性質(zhì)的藥品，必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備（第46條－②）。 β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開（第46條－③） 在廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計時要考慮品種或劑型之間的交叉污染問題。藥品的特性決定了其制備過程的要求，而制備過程的要求決定硬件的設(shè)計。 比如廠房的共用可行性評估： 藥品特性青霉素類等高致敏藥品必須使用獨立的廠房和設(shè)施，分裝室應(yīng)保持相對負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品必須使用專用設(shè)備和獨立的空氣凈化系統(tǒng)，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)格分開。 避孕藥品的生產(chǎn)廠房應(yīng)與其他藥品生產(chǎn)廠房分開并裝專門的空氣凈化系統(tǒng)。生產(chǎn)激素類、抗腫瘤類化學(xué)藥品應(yīng)避免與其他藥品使用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)；不可避免時，應(yīng)采用有效的防護(hù)措施和必要的驗證。放射性藥品的生產(chǎn)、包裝和儲存應(yīng)使用專門的、安全的設(shè)備，生產(chǎn)區(qū)排出的空氣不應(yīng)循環(huán)使用，排氣中應(yīng)避免含有放射性微粒，要符合國家關(guān)于輻射防護(hù)的要求與規(guī)定。 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強毒性與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗、人血制品、預(yù)防制品等的加工或灌裝，不得同時在同一生產(chǎn)廠房內(nèi)進(jìn)行，其貯存要嚴(yán)格分開。不同種類的活疫苗的處理及灌裝應(yīng)彼此分開。強毒微生物及芽孢菌制品的區(qū)域與相鄰區(qū)域應(yīng)保持相對負(fù)壓，并有獨立的空氣凈化系統(tǒng)。 中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產(chǎn)操作，必須與其制劑生產(chǎn)嚴(yán)格分開。中藥材的蒸、炒、煅等炮制操作應(yīng)有良好的通風(fēng)、除煙、除塵、降溫設(shè)施。篩選、切片、粉碎等操作應(yīng)有有效的除塵、排風(fēng)設(shè)施。 外用藥與腔道用藥是否可以用一條線，需經(jīng)過科學(xué)評估，并與上級藥監(jiān)部門的藥品認(rèn)證中心有關(guān)人員進(jìn)行認(rèn)真探討和溝通。 ⑵質(zhì)量控制實驗室應(yīng)與與生產(chǎn)區(qū)分開。不同用途的實驗室，如生物檢定、微生物和放射性同位素室宜彼此分開（第63條）。 ⑶實驗動物房應(yīng)設(shè)置于最小風(fēng)頻上風(fēng)向，必須遠(yuǎn)離其他區(qū)域，嚴(yán)格分開（第67條）。 ⑷盥洗室必須通過緩沖室與生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)相連（第69條）。 ⑸維修間應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離生產(chǎn)區(qū)。如只能在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，應(yīng)有壓差和氣流隔阻（第70條）。 ⑹中藥標(biāo)本室應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開（附錄5第16條）。 ㈢在防止交叉污染上： ⑴廠房、設(shè)施的設(shè)計和安裝應(yīng)當(dāng)能夠有效防止昆蟲或其它動物進(jìn)入。必要時配置滅蚊燈、紗窗、紗門、擋鼠板等（第46條）。 ⑵生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道（第44條）。 即在廠房設(shè)計中，要考慮“人流”的合理性，對廠房人流要有控制的措施，必要時要有門禁設(shè)計。 ⑶藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品（第46條－⑥）。 食品與藥品欲