【文章內(nèi)容簡介】 我們要不要將一般行政管理法規(guī)與GMP混在一起，在國外，它們的條理比較清第八節(jié) 不合格品、回收和退回的物料這一節(jié)對國內(nèi)的企業(yè)很重要，國內(nèi)企業(yè)普遍都操作不規(guī)范。、退貨、尾料第一百三十三條 不合格的物料和產(chǎn)品的每個包裝容器上頁：12實際上，國外檢查員在現(xiàn)場檢查時也是這樣要求的。均應有清晰醒目的標志，并存放在足夠安全的、單獨的控制區(qū)內(nèi)，既可退回給供應商，也可在一定條件下返工，或作報廢處理。不合格物料和產(chǎn)品的任何處理均應經(jīng)質(zhì)量控制部門指定人員并不一定是質(zhì)量負責人的批準并有相應記錄。第一百三十四條 不合格產(chǎn)品一般不得進行返工或重新加工。只有不影響最終產(chǎn)品質(zhì)量、符合質(zhì)量標準，且根據(jù)預定、經(jīng)批準的規(guī)程對相關(guān)風險評估后，才允許返工或重新加工處理。返工或重新加工應有相應記錄。第一百三十五條 只有經(jīng)預先批準，方可將以前生產(chǎn)的所有或部分批次的合格產(chǎn)品或尾料，在某一確定的生產(chǎn)工序合并到同一產(chǎn)品的一個批次中予以回收。應對相關(guān)的質(zhì)量風險（包括可能對產(chǎn)品有效期的影響）進行適當評估后，方可按預定的規(guī)程進行回收回收有先決條件處理?；厥諔邢鄳涗洝３^有效期的產(chǎn)品不得予以回收。第一百三十六條 對返工或重新加工或回收合并的成品，質(zhì)量控制部門應考慮需要進行額外的檢驗，還應進行穩(wěn)定性考察。第一百三十七條 藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立藥品退貨的書面規(guī)程，并有相應的臺帳記錄。藥品退貨臺帳記錄的內(nèi)容應至少包括：品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、退貨單位及地址、退貨原因及日期、最終處理意見。第一百三十八條 從市場上退回并已脫離藥品生產(chǎn)企業(yè)控制的產(chǎn)品應在質(zhì)量管理部門監(jiān)督下予以銷毀。只有經(jīng)檢查、檢驗和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨產(chǎn)品質(zhì)量未受影響，且經(jīng)質(zhì)量控制部門根據(jù)書面規(guī)程嚴格評價后，方可考慮將退貨產(chǎn)品重新發(fā)放銷售、重新貼簽，或在后續(xù)的批次中回收。評價時，應考慮產(chǎn)品的性質(zhì)、所需的特殊儲存條件、產(chǎn)品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)放與退貨之間的間隔時間等因素。如對產(chǎn)品質(zhì)量存有任何懷疑時，就不應再考慮產(chǎn)品的重新發(fā)放或重新使用。如對退貨產(chǎn)品進行回收處理，回收后的產(chǎn)品應符合預定的質(zhì)量標準和第一百三十六條的要求。任何退貨處理均應有相應記錄。第一百三十九條 原料藥不合格品、回收物料的管理參見《原料藥附錄》的相關(guān)要求。第六章 人員衛(wèi)生頁：13因廠房的衛(wèi)生要求已在廠房設施一章中作了規(guī)定，所以這里只敘述人員衛(wèi)生，目前的這種格式與WHO的GMP通則是一致的，即把人員衛(wèi)生單列為一章。第一節(jié) 原則第一百四十條 所有人員都應接受衛(wèi)生要求方面的培訓，藥品生產(chǎn)企業(yè)應建立人員衛(wèi)生規(guī)程，最大限度地降低操作人員對藥品生產(chǎn)造成的污染風險。第二節(jié) 基本要求第一百四十一條 為滿足企業(yè)的各種需要，應建立詳細的人員衛(wèi)生規(guī)程，包括與健康、衛(wèi)生習慣及人員著裝相關(guān)的規(guī)程。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的每個工作人員，應正確理解相關(guān)的衛(wèi)生規(guī)程并嚴格執(zhí)行。在培訓中，應對人員衛(wèi)生規(guī)程充分討論，并通過管理手段確保人員衛(wèi)生規(guī)程的執(zhí)行。第一百四十二條 所有人員在招聘時均應接受健康檢查。人員的衛(wèi)生狀況與藥品質(zhì)量相關(guān)，企業(yè)必須制訂規(guī)程，以保持員工良好的健康狀況。初次體檢后，應根據(jù)工作需要及員工健康狀況，安排體檢；進入產(chǎn)品暴露區(qū)域的人員藥品是不能直接接觸的，就說產(chǎn)品暴露區(qū)域的人員行嗎每年至少體檢一次。頁：13根據(jù)98版GMP要求增加的內(nèi)容目檢操作人員的體檢項目應包括視力檢查。第一百四十三條 應采取適當措施，盡可能不讓傳染病患者或體表有創(chuàng)傷的人員從事藥品的生產(chǎn)無污染風險即可。第一百四十四條 任何進入生產(chǎn)區(qū)的人員均應穿著工作服。工作服的選材、式樣及穿戴方式應與所從事的工作和空氣潔凈度等級要求相適應。98規(guī)范條款第一百四十五條 進入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。頁：13根據(jù)98版GMP增加的內(nèi)容。第一百四十六條 生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應禁止抽煙、飲食、咀嚼食品，或存放食品、飲料、煙草和個人使用的藥品等雜物和非生產(chǎn)性物品。在生產(chǎn)區(qū)以及可能影響藥品質(zhì)量的其它區(qū)域內(nèi)，應禁止不衛(wèi)生行為。第一百四十七條 操作人員應避免裸手直接接觸敞口暴露的藥品、根據(jù)歐盟要求修改，增加與藥品直接接觸的包裝材料。與藥品直接接觸的包裝材料和設備表面。第一百四十八條 應指導員工使用洗手設施。第一百四十九條 不同類別藥品（如無菌藥品）的具體人員衛(wèi)生要求，可參見附錄。第七章 確認和驗證頁：14標題中增加確認，與歐盟有關(guān)附錄和WHO的GMP通則的有關(guān)標題一致。目前這一章的內(nèi)容主要與WHO的GMP通則一致。確認中增加了設計確認（Design Qualification）。驗證的要求還有很多，因此，建議像歐盟那樣專門寫一個“確認和驗證”的附錄，詳細說明要求。鄧：有一附錄為好第一節(jié) 原則第一百五十條 藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經(jīng)過確認和驗證，應采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第二節(jié) 基本要求第一百五十一條 每個藥品生產(chǎn)企業(yè)應確定需要進行的確認和驗證工作，以證明其特定操作的關(guān)鍵部分是受控的。第一百五十二條 藥品生產(chǎn)企業(yè)確認和驗證工作的要素應在驗證主計劃中以文件形式清晰說明。第一百五十三條 應建立和提供確認和驗證的文件和記錄，以證明：（一） 廠房、輔助設施、設備和工藝是按GMP要求設計的（設計確認或DQ）；（二） 廠房、輔助設施和設備的建造和安裝符合設計標準（安裝確認或IQ）；（三） 廠房、輔助設施和設備的運行符合設計標準（運行確認或IQ）；（四） 特定的工藝能始終生產(chǎn)出符合預定質(zhì)量標準和質(zhì)量特性的產(chǎn)品（工藝驗證或PV，也稱為性能確認或PQ）。第一百五十四條 采用新的生產(chǎn)處方或新的制備方法以前，應驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性；生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應能連續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。第一百五十五條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和規(guī)程應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。第一百五十六條 當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法及其它方面等發(fā)生變更時，應進行確認和驗證，必要時，還應經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的批準。第一百五十七條 清潔方法應經(jīng)過驗證證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑、取樣方法和位置、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。第一百五十八條 確認和驗證不應視為一次性的行為，首次確認和驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核情況進行再驗證。第一百五十九條 應在相關(guān)的企業(yè)文件，如驗證主計劃中，承諾保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百六十條 應根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核、批準。驗證方案應清晰闡明實施驗證的職責。98規(guī)范條款第一百六十一條 驗證應按照預先確定和批準的方案實施；驗證工作完成后，應寫出驗證報告，并經(jīng)審核、批準。驗證結(jié)果和結(jié)論（包括評價和建議）應有記錄并存檔。98規(guī)范條款 第一百六十二條 應根據(jù)驗證的結(jié)果建立生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。第一百六十三條 生產(chǎn)工藝、檢驗方法、自動化系統(tǒng)和清潔規(guī)程的驗證極為重要，應給予特別關(guān)注，有關(guān)具體要求詳見附錄X“確認和驗證”、附錄XX“計算機系統(tǒng)”。第八章 文件管理第一節(jié) 原則第一百六十四條 良好的文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。文件應表達清晰、易懂，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。應按照書面規(guī)程管理文件。必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、規(guī)程以及記錄。第二節(jié) 基本要求第一百六十五條 本規(guī)范所指的文件包括質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、規(guī)程、記錄、報告等。第一百六十六條 應建立文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀等管理制度，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀的記錄。98規(guī)范條款第一百六十七條 應精心設計、制訂、審核和發(fā)放文件，文件內(nèi)容應與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊批準的相關(guān)要求一致。與GMP有關(guān)的文件應經(jīng)過質(zhì)量管理部門的審核。第一百六十八條 文件的起草、修訂、審核、批準均應由適當并經(jīng)授權(quán)的人員簽名并注明日期。第一百六十九條 文件內(nèi)容不可模棱兩可；文件應標明題目、種類和目的以及文件編號和版本號。文件不應手工書寫。第一百七十條 文件的放置應條理分明，便于查閱。第一百七十一條 以原版文件復制工作文件時，不得產(chǎn)生任何差錯；復制的文件應清晰可辨。第一百七十二條 文件應定期審核、修訂；文件修訂后，應按規(guī)定管理文件，防止因疏忽造成舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷和過時的文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。98規(guī)范條款第一百七十三條 記錄應留有足夠的空格供填寫數(shù)據(jù)用，記錄填寫應內(nèi)容要真實、字跡清晰、易讀，不易擦掉。記錄是國內(nèi)企業(yè)比較差的環(huán)節(jié)，因此增加了要求第一百七十四條 應盡可能采用生產(chǎn)和檢驗用設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產(chǎn)品或樣品的名稱、批號，操作人簽注的姓名和日期。第一百七十五條 記錄應保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫內(nèi)容的任何更改都應有簽名并注明日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應說明更改的理由。98規(guī)范條款記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，而應作為重新謄寫記錄的附件保存。第一百七十六條 生產(chǎn)過程中的每項活動完成時均應記錄，以便追溯所有重要的藥品生產(chǎn)活動。所有記錄至少應保存至產(chǎn)品有效期后一年。第一百七十七條 可使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其它可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，但應有所用系統(tǒng)的詳細規(guī)程；記錄的準確性應經(jīng)過核對。如果使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)，只有受權(quán)人員方可通過計算機輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應有記錄；應使用密碼或其它方式來限制數(shù)據(jù)系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應由他人獨立進行復核。用電子方法保存的批記錄，應備份到磁帶、縮微膠卷、紙張上或采用其它方法，以保證記錄的安全性。特別重要的是，數(shù)據(jù)資料在保存期間應便于查閱。第二節(jié) 質(zhì)量標準第一百七十八條 原輔料、包裝材料和成品應有經(jīng)過批準且注明日期的質(zhì)量標準；必要時，中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品也應有質(zhì)量標準。第一百七十九條 原輔料和包裝材料質(zhì)量標準原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料或印刷包裝材料的質(zhì)量標準一般應包括：（一） 對物料的描述，包括：— 指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部使用的物料代碼；— 藥典專論的名稱（如有）；— 經(jīng)批準的供應商以及原始生產(chǎn)商（可能時）；— 印刷包裝材料的樣張；（二） 取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號； （三） 定性和定量的限度要求；（四） 貯存條件和注意事項；（五） 復驗前的最長貯存期。第一百八十條 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質(zhì)量標準外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應有質(zhì)量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結(jié)果用于成品的質(zhì)量評價，則也應制訂相應的中間產(chǎn)品質(zhì)量標準。第一百八十一條 成品的質(zhì)量標準成品的質(zhì)量標準應包括：（一） 產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時）；（二） 所依據(jù)的生產(chǎn)工藝規(guī)程或其編號；（三） 對產(chǎn)品形式和包裝的詳細說明；（四） 取樣、檢驗方法或相關(guān)規(guī)程編號；（五） 定性、定量的限度要求；（六） 貯存條件和注意事項；（七） 有效期。第三節(jié) 生產(chǎn)工藝規(guī)程第一百八十二條 每種產(chǎn)品的每種生產(chǎn)批量均應有相應的經(jīng)正式批準的生產(chǎn)工藝規(guī)程，每種產(chǎn)品的每種規(guī)格和每種包裝類型均應有各自的包裝操作要求。第一百八十三條 生產(chǎn)工藝規(guī)程不得任意更改。如需更改時，應按制定時的規(guī)程修訂、審核、批準。98規(guī)范條款第一百八十四條 生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應包括：（一） 生產(chǎn)處方1. 產(chǎn)品名稱以及與產(chǎn)品質(zhì)量標準有關(guān)的產(chǎn)品代碼； 2. 產(chǎn)品劑型、規(guī)格和標準批量；3. 所用原輔料清單（包括生產(chǎn)過程中可能消失的物料），闡明每一物料的指定名稱、唯一的具有專一性的代碼代碼和用量；如原輔料的用量需要折算時，還應說明計算方法；4. 原輔料的質(zhì)量標準和儲存注意事項；（二） 生產(chǎn)工藝的操作要求1. 對生產(chǎn)場所和所用主要設備的說明（如操作間的位置和編號、潔凈度級別、必要的溫濕度要求、設備型號和編號等）；2. 關(guān)鍵設備的準備所采用的方法（如清洗、組裝、校準、滅菌等）或相應規(guī)程的編號；3. 詳細的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等）；4. 所有中間控制方法及合格標準；5. 預期的最終產(chǎn)量限度，必要時，還應說明中間產(chǎn)品的產(chǎn)量限度，以及物料平衡的計算方法和限度；6. 半成品的貯存要求，包括容器、標簽及特殊貯存條件；7. 需要說明的特別注意事項。（三） 包裝的操作要求1. 以最終容器中產(chǎn)品的數(shù)量、重量或體積表示的包裝規(guī)格；2. 標準批量所需全部包裝材料的完整清單，包括包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型以及與質(zhì)量標準有關(guān)的每一包裝材料的代碼；3. 印刷包裝材料的樣張實樣或復制品，以及標明產(chǎn)品批號、有效期打印位置的樣張；4. 需要說明的特別注意事項，包括對生產(chǎn)區(qū)和設備進行的檢查，在包裝操作開始前，確認包裝生產(chǎn)線的清場已經(jīng)完成等；5. 包裝操作的說明，包括重要的輔助性操作和所用設備、包裝材料使用前的核對；6. 中間控制的詳細操作，包括取樣方法及合格標準；7. 待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料的物料平衡計算方法和限度。第四節(jié) 批生產(chǎn)記錄第一百八十五條 每一批產(chǎn)品均應有相應的批生產(chǎn)記錄，提供該批產(chǎn)品的生產(chǎn)歷史以及與質(zhì)量有關(guān)的情況。第一百八十六條 批生產(chǎn)記錄應以現(xiàn)行批準的生產(chǎn)處方和生產(chǎn)工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容為依據(jù)。記錄的設計，應避免抄錄差錯。批生產(chǎn)記錄的每一頁應標注產(chǎn)品的名稱、規(guī)格和批號。第一百八十七條 原版空白的批生產(chǎn)記錄應經(jīng)過企業(yè)生產(chǎn)負責人和企業(yè)質(zhì)量管理負責人的審核和批準，并簽注姓名和日期。批生產(chǎn)記錄的復制和發(fā)放均應有記錄，每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復制件。頁：18目前，國內(nèi)對于批生產(chǎn)記錄的管理不規(guī)范，有不少企業(yè)未將批生產(chǎn)記錄納入文件管理。第一百八十八條 生產(chǎn)開始前，應進行檢查，確保設備和工作場所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批生產(chǎn)無關(guān)的物料，設備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查情況應有記錄。第一百八十九條