【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 體，成為開(kāi)展工作的具體執(zhí)行者，然后開(kāi)展下列各項(xiàng)工作。)(4)建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度，制定具體實(shí)施辦法；(5)開(kāi)展藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的宣傳、教育、培訓(xùn)；(6)做好報(bào)告的審核上報(bào)工作，提高報(bào)告數(shù)量和質(zhì)量；(7)加強(qiáng)分析評(píng)價(jià)和信息反饋，發(fā)揮預(yù)警作用。講解要點(diǎn)：了解開(kāi)展工作良好的地市級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的工作經(jīng)驗(yàn)，探討工作模式。將整個(gè)工作作為一個(gè)有機(jī)體，有組織、有目的的開(kāi)展各項(xiàng)工作。第二章 藥品不良反應(yīng)的基礎(chǔ)理論1 基本概念（總體授課時(shí)間15分鐘） 藥品不良反應(yīng)(ADR)：12個(gè)例子即可，不用過(guò)分引申藥品不良反應(yīng)的定義；。藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)或意外的有害反應(yīng)。舉例：撲爾敏出現(xiàn)嗜睡、困倦、乏力；卡托普利引起干咳；化療藥品引起脫發(fā)、身體虛弱；四環(huán)素牙等。講解要點(diǎn)：合格藥品:①合法生產(chǎn)；②符合標(biāo)準(zhǔn)；③合法經(jīng)營(yíng)；④合適貯存。正常的用法用量:說(shuō)明書(shū)、藥典、教科書(shū)。定義限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯(cuò)誤用藥、超劑量用藥引起的反應(yīng)，這就排除了因以上情況所引起的責(zé)任性或刑事性事件，消除報(bào)告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測(cè)工作開(kāi)展。以具體例子描述ADR。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制（了解內(nèi)容，選擇工作中易混淆的23個(gè)概念講解，時(shí)間不超過(guò)2分鐘）(1)副作用：是指在治療量出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的不適反應(yīng)。產(chǎn)生副作用的原因是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時(shí)所用一個(gè)作用，其它作用就成了副作用。一般都較輕微，多為一過(guò)性可逆的機(jī)能變化。例：654阿托品有抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等作用。在麻醉時(shí)利用其抑制腺體分泌而引起的腹脹、尿潴留就是副作用；在用于解痙作用時(shí)，口干與心悸就成了副作用。(2)毒性作用：由于病人的個(gè)體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時(shí)造成某種功能或器質(zhì)性損害。因服用劑量過(guò)大而發(fā)生的毒性作用，不屬于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)范圍。一般情況下，具有明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系，其毒性的嚴(yán)重程度是隨劑量加大而增強(qiáng)。例：氨基糖苷類(lèi)抗生素如鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性。(3)后遺效應(yīng)：藥物血藥濃度降至最低有效濃度以下，但生物效應(yīng)仍存在。例:服用苯巴比妥催眠藥后，第二天早上出現(xiàn)困倦、頭昏、乏力等現(xiàn)象。(4)繼發(fā)反應(yīng)：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱(chēng)為治療矛盾。例：如長(zhǎng)期口服廣譜抗生素導(dǎo)致許多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的細(xì)菌，如耐藥性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌偽膜性腸炎或白色念珠菌病等繼發(fā)感染，也稱(chēng)二重感染；應(yīng)用抗腫瘤藥物引起機(jī)體免疫力低下，導(dǎo)致感染。(5)過(guò)敏反應(yīng)(變態(tài)反應(yīng))：藥物作為半抗原或全抗原刺激機(jī)體而發(fā)生的非正常免疫反應(yīng)。這種反應(yīng)的發(fā)生與藥物劑量無(wú)關(guān)或關(guān)系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。例：注射青霉素或異種血清引發(fā)全身性變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至過(guò)敏性休克致死亡。(6)特異質(zhì)反應(yīng)：因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。例：①有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；傅娜巳悍卯悷熾滤幬锖蟪霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；②有些人紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖6磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)；③假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長(zhǎng)了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。 (7)藥物依賴(lài)性：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥(精神依賴(lài)性)，一旦停藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的戒段癥狀者稱(chēng)身體依賴(lài)性。例：反復(fù)口服阿片類(lèi)和催眠鎮(zhèn)靜藥先產(chǎn)生精神依賴(lài)性，后產(chǎn)生身體依賴(lài)性。(8)致癌作用：化學(xué)藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類(lèi)惡性腫瘤80%～85%為化學(xué)物質(zhì)所致有些藥物長(zhǎng)期服用后，可導(dǎo)致機(jī)體某些器官、組織及細(xì)胞的過(guò)度增生，形成良性或惡性腫瘤，這就是藥物的致癌作用。致癌作用的出現(xiàn)往往有數(shù)年或數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時(shí)間有關(guān)。要確定與用藥的因果關(guān)系往往需要進(jìn)行大量、長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)。例：化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤。(9)致突變：指引起遺傳物質(zhì)(DNA)的損傷性變化。(10)致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。例：反應(yīng)停 (11)首劑效應(yīng)：某些藥物在開(kāi)始應(yīng)用時(shí)，由于機(jī)體對(duì)藥物的作用尚未適應(yīng)，而引起較強(qiáng)烈的反應(yīng)。例：哌唑嗪等降壓藥首次應(yīng)用治療高血壓可導(dǎo)致血壓驟降。(12)停藥綜合癥：或稱(chēng)撤藥反應(yīng)。由于藥物較長(zhǎng)期應(yīng)用，致使機(jī)體對(duì)藥物的作用已經(jīng)適應(yīng)，而一旦停用該藥，就會(huì)使機(jī)體處于不適應(yīng)狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。例：長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物，停用后引起原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)，還可能導(dǎo)致病情惡化。停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。 講解要點(diǎn)：了解藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制的概念和實(shí)例，并注意區(qū)分藥物的毒性作用和中毒。 藥品不良事件 (ADE) 藥品治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。包括使用某藥品期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車(chē)禍等。舉例：“齊二藥”亮菌甲素注射液假藥事件，二甘醇代替丙二醇，流向全國(guó)8個(gè)省份，造成64人腎衰，11人死亡。為了最大限度的降低人群的用藥風(fēng)險(xiǎn)，本著“可疑即報(bào)”原則，對(duì)ADE也要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。AEADEADR用藥期間因果關(guān)系圖1 不良事件、藥品不良事件與藥品不良反應(yīng)間的關(guān)系講解要點(diǎn)：解釋藥品不良反應(yīng)事件的定義，用舉例說(shuō)明，以及ADR和ADE的關(guān)系。 藥品突發(fā)性群體不良反應(yīng)（事件） 概念 指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療過(guò)程中，出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)（事件）。舉例：2005年發(fā)生在安徽泗縣的甲肝疫苗事件，造成300名中小學(xué)生異常反應(yīng)，主要表現(xiàn)心肌酶譜、心電圖異常。 分級(jí)響應(yīng) 依照藥品突發(fā)性群體不良事件的不同情況和嚴(yán)重程度，將藥品突發(fā)性群體不良事件劃分為兩個(gè)等級(jí)：（1）一級(jí)事件：出現(xiàn)藥品群體不良反應(yīng)的人數(shù)超過(guò)50人，且有特別嚴(yán)重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現(xiàn)3例以上死亡病例；國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定的其他特別嚴(yán)重藥品突發(fā)性群體不良事件。（2）二級(jí)事件：藥品群體不良反應(yīng)發(fā)生率高于已知發(fā)生率2倍以上；發(fā)生人數(shù)超過(guò)30人，且有嚴(yán)重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現(xiàn)死亡病例；省級(jí)以上食品藥品監(jiān)督管理部門(mén)認(rèn)定的其他嚴(yán)重藥品突發(fā)性群體不良事件。講解要點(diǎn)：概念及舉例說(shuō)明；突出分級(jí)響應(yīng)中事件等級(jí)的界定。 新的藥品不良反應(yīng)新的藥品不良反應(yīng)是指藥品說(shuō)明書(shū)中未載明的不良反應(yīng)。舉例：雙黃連注射液發(fā)生皮疹，說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有提及，即為新的ADR。（注意區(qū)別說(shuō)明書(shū)中已描述的不良反應(yīng)有其他的表現(xiàn)形式如：丹香冠心注射液說(shuō)明書(shū)中不良反應(yīng)象注明偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，如患者應(yīng)用丹香冠心注射液出現(xiàn)皮膚瘙癢，屬于較輕的過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)，則不能認(rèn)定為新的ADR；如果發(fā)生過(guò)敏性休克，癥狀較過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重，需要認(rèn)定過(guò)敏性休克為新的ADR）講解要點(diǎn)：了解新的藥品不良反應(yīng)的概念，舉例說(shuō)明。并了解哪些內(nèi)容不是新的不良反應(yīng)。 藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件藥品嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng):(1)引起死亡；(2)致癌、致畸、致出生缺陷；(3)對(duì)生命有危險(xiǎn)并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；(4)對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷；(5)導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)。注：對(duì)第(3)條理解：患者出現(xiàn)對(duì)生命有危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，若不及時(shí)救治就可能導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘。 例如：過(guò)敏性休克是“嚴(yán)重的”ADR。講解要點(diǎn)：了解嚴(yán)重不良反應(yīng)的內(nèi)容，并能正確理解每條內(nèi)容的含義。 藥品不良反應(yīng)的報(bào)告和監(jiān)測(cè) 概念 指藥品不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)、報(bào)告、評(píng)價(jià)和控制的過(guò)程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類(lèi)型的不良反應(yīng)，研究藥物不良反應(yīng)的因果關(guān)系和誘發(fā)因素,使藥品監(jiān)督管理部門(mén)及時(shí)了解有關(guān)不良反應(yīng)的情況，并采取必要的預(yù)防措施，以保障人民用藥安全,維護(hù)人民身體健康，達(dá)到藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的目的。藥品風(fēng)險(xiǎn)管理是為了盡可能的規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，并在風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生后最大限度的減少損失。講解要點(diǎn)：詳細(xì)闡述藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的概念，但要結(jié)合目前工作的現(xiàn)狀，講明目前我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作不僅包含ADR，更重要的一項(xiàng)內(nèi)容是對(duì)整個(gè)藥害事件的監(jiān)管，來(lái)確保全方位保障人民用藥安全，在此部分中推出藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。 藥品風(fēng)險(xiǎn)的構(gòu)成（1）藥品的天然風(fēng)險(xiǎn)：即藥品必然存在的風(fēng)險(xiǎn)，是藥品本身屬性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)?？茖W(xué)意義上的藥品不良反應(yīng)，即是藥品天然風(fēng)險(xiǎn)的具體體現(xiàn)。由于藥品上市前臨床研究存在：①病例少（Too few）；②研究時(shí)間短（Too short）；③試驗(yàn)對(duì)象年齡范圍窄（Too mediumaged）；④用藥條件控制較嚴(yán)（Too homogeneous）；⑤目的單純（Too restricted）的局限性。因而，被正式批準(zhǔn)上市的藥品“隱性”的攜帶著不良反應(yīng)，而這些非預(yù)期不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)只能遺憾的以患者受到損害為代價(jià)。例：沙利度胺導(dǎo)致海豹胎事件；阿司匹林普通片，對(duì)胃有強(qiáng)烈的刺激作用，引起惡心、嘔吐、重者可能導(dǎo)致胃出血等；降糖藥引起的低血糖；安眠藥導(dǎo)致次晨宿醉現(xiàn)象；氨基糖苷類(lèi)抗生素造成聽(tīng)力損害。講解要點(diǎn)：重點(diǎn)闡述藥品不良反應(yīng)屬于正常的藥理作用，即是藥品天然風(fēng)險(xiǎn)的具體體現(xiàn)，并舉例說(shuō)明。（2）藥品的人為風(fēng)險(xiǎn)：即除去藥品天然風(fēng)險(xiǎn)的其他一切風(fēng)險(xiǎn)，這類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)與人的活動(dòng)有關(guān)，故稱(chēng)之為人為風(fēng)險(xiǎn)。①藥品的不合理使用：是人為風(fēng)險(xiǎn)中較為嚴(yán)重的一種。有以下幾種情況：A、非適應(yīng)癥用藥。輕者貽誤診治良機(jī)，重者致死。B、給藥劑量錯(cuò)誤。C、聯(lián)合用藥或混合用藥。D、特殊人群的用藥。舉例：氟西汀和華法林同服，氟西汀與血漿蛋白結(jié)合力強(qiáng)，可取代與血漿蛋白結(jié)合的華法林，使華法林游離血漿濃度升高，超出安全范圍引起不良反應(yīng)。肝、腎功能不良時(shí)可增強(qiáng)和延長(zhǎng)藥物作用，易引起不良反應(yīng)。講解要點(diǎn)：重點(diǎn)講解此部分，從而達(dá)到培訓(xùn)對(duì)象開(kāi)始關(guān)注在填寫(xiě)、審核報(bào)告表時(shí)詳細(xì)描述給藥方法對(duì)于正確評(píng)價(jià)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的重要作用；以及關(guān)注兒童、老年人、肝腎功能特殊人群的用藥安全問(wèn)題。②藥品質(zhì)量問(wèn)題：由于藥品質(zhì)量問(wèn)題而引發(fā)的人為風(fēng)險(xiǎn)，是較為嚴(yán)重的一種。原因是此種人為風(fēng)險(xiǎn)涉及面廣，受眾較大，幾乎是社會(huì)層面的災(zāi)害事件。舉例：“齊二藥”、“欣弗”事件，雖依法定為假藥、劣藥，究其實(shí)質(zhì)都是藥品質(zhì)量問(wèn)題。③科學(xué)的局限性：把基于科學(xué)的局限性所致的藥品風(fēng)險(xiǎn)列為人為風(fēng)險(xiǎn)的第三種情況，是要刻意的區(qū)別藥品的天然風(fēng)險(xiǎn)?？茖W(xué)的局限性帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，是人們認(rèn)識(shí)上的缺失，這種局限在現(xiàn)實(shí)當(dāng)中是不能超越的，我們只能在將來(lái)的實(shí)踐中，以科學(xué)自身的發(fā)展來(lái)突破局限，提高認(rèn)識(shí)。講解要點(diǎn)：通過(guò)此部分講解，使培訓(xùn)對(duì)象正確理解藥品不良反應(yīng)及藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的概念，并能正確認(rèn)識(shí)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理。2 藥品不良反應(yīng)分型（授課時(shí)間：3分鐘）依據(jù)藥品不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制，WHO將藥品不良反應(yīng)分為A型、B型、C型三型。 A型(量變型異常)是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)等。特點(diǎn)：①常見(jiàn)(大于1%)；②劑量相關(guān)；③時(shí)間關(guān)系較明確；④可重復(fù)性；⑤在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)。舉例：應(yīng)用琥乙紅霉素所致的胃腸道反應(yīng)，劑量越大不良反應(yīng)越重。 B型(質(zhì)變型異常)是與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反應(yīng)，一般很難以預(yù)測(cè)，常規(guī)毒理學(xué)篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。包括特異性遺傳素質(zhì)反應(yīng)、藥物過(guò)敏反應(yīng)等。特點(diǎn)：①罕見(jiàn)(1%)；②非預(yù)期的；③較嚴(yán)重；④時(shí)間關(guān)系明確。舉例：應(yīng)用青霉素治療量或極少量就可發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。 C型一般在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長(zhǎng)，沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。其發(fā)病機(jī)理：有些與致癌、致畸以及長(zhǎng)期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關(guān)，有些機(jī)理不清，尚在探討之中。特點(diǎn)：①背景發(fā)生率高；②非特異性(指藥物)；③沒(méi)有明確的時(shí)間關(guān)系；④潛伏期較長(zhǎng)；⑤不可重現(xiàn)；⑥機(jī)制不清。舉例：妊娠期服用已烯雌酚，子代女?huà)胫燎啻浩诤蠡缄幍老侔?。講解要點(diǎn)：了解分型情況，舉例說(shuō)明各類(lèi)型的特征。3 藥品不良反應(yīng)信息的收集（授課時(shí)間：1分鐘）主要包括自愿報(bào)告系統(tǒng)和強(qiáng)制報(bào)告系統(tǒng)兩大部分。 F