【文章內(nèi)容簡介】 體，成為開展工作的具體執(zhí)行者，然后開展下列各項工作。)(4)建立藥品不良反應報告和監(jiān)測制度，制定具體實施辦法；(5)開展藥品不良反應報告和監(jiān)測的宣傳、教育、培訓；(6)做好報告的審核上報工作，提高報告數(shù)量和質(zhì)量；(7)加強分析評價和信息反饋，發(fā)揮預警作用。講解要點：了解開展工作良好的地市級藥品不良反應監(jiān)測中心的工作經(jīng)驗，探討工作模式。將整個工作作為一個有機體，有組織、有目的的開展各項工作。第二章 藥品不良反應的基礎理論1 基本概念（總體授課時間15分鐘） 藥品不良反應(ADR)：12個例子即可，不用過分引申藥品不良反應的定義；。藥品不良反應是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關或意外的有害反應。舉例：撲爾敏出現(xiàn)嗜睡、困倦、乏力；卡托普利引起干咳；化療藥品引起脫發(fā)、身體虛弱；四環(huán)素牙等。講解要點：合格藥品:①合法生產(chǎn)；②符合標準；③合法經(jīng)營；④合適貯存。正常的用法用量:說明書、藥典、教科書。定義限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯誤用藥、超劑量用藥引起的反應，這就排除了因以上情況所引起的責任性或刑事性事件，消除報告人的疑慮，便于ADR監(jiān)測工作開展。以具體例子描述ADR。藥品不良反應的發(fā)生機制（了解內(nèi)容，選擇工作中易混淆的23個概念講解，時間不超過2分鐘）(1)副作用：是指在治療量出現(xiàn)的與治療目的無關的不適反應。產(chǎn)生副作用的原因是藥物選擇性低，作用范圍廣，治療時所用一個作用，其它作用就成了副作用。一般都較輕微，多為一過性可逆的機能變化。例：654阿托品有抑制腺體分泌，解除平滑肌痙攣，加快心率等作用。在麻醉時利用其抑制腺體分泌而引起的腹脹、尿潴留就是副作用；在用于解痙作用時，口干與心悸就成了副作用。(2)毒性作用：由于病人的個體差異、病理狀態(tài)或合用其它藥物引起敏感性增加，在治療量時造成某種功能或器質(zhì)性損害。因服用劑量過大而發(fā)生的毒性作用，不屬于藥物不良反應監(jiān)測范圍。一般情況下，具有明顯的劑量反應關系，其毒性的嚴重程度是隨劑量加大而增強。例：氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性。(3)后遺效應：藥物血藥濃度降至最低有效濃度以下，但生物效應仍存在。例:服用苯巴比妥催眠藥后，第二天早上出現(xiàn)困倦、頭昏、乏力等現(xiàn)象。(4)繼發(fā)反應：由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱為治療矛盾。例：如長期口服廣譜抗生素導致許多敏感菌株抑制，以至于一些不敏感的細菌，如耐藥性葡萄球菌及白色念珠菌等大量繁殖，引起葡萄球菌偽膜性腸炎或白色念珠菌病等繼發(fā)感染，也稱二重感染；應用抗腫瘤藥物引起機體免疫力低下，導致感染。(5)過敏反應(變態(tài)反應)：藥物作為半抗原或全抗原刺激機體而發(fā)生的非正常免疫反應。這種反應的發(fā)生與藥物劑量無關或關系甚少，治療量或極小量都可發(fā)生。臨床主要表現(xiàn)為皮疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克、血清病綜合征、哮喘等。例：注射青霉素或異種血清引發(fā)全身性變態(tài)反應，表現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至過敏性休克致死亡。(6)特異質(zhì)反應：因先天性遺傳異常，少數(shù)病人用藥后發(fā)生與藥物本身藥理作用無關的有害反應。例：①有些人肝細胞內(nèi)缺乏乙酰化酶的人群服用異煙肼藥物后出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；②有些人紅細胞膜內(nèi)的葡萄糖6磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現(xiàn)溶血反應；③假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應。 (7)藥物依賴性：連續(xù)使用一些作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物后，用藥者為追求欣快感而要求定期連續(xù)地使用該藥(精神依賴性)，一旦停藥會產(chǎn)生嚴重的戒段癥狀者稱身體依賴性。例：反復口服阿片類和催眠鎮(zhèn)靜藥先產(chǎn)生精神依賴性，后產(chǎn)生身體依賴性。(8)致癌作用：化學藥物誘發(fā)惡性腫瘤的作用。人類惡性腫瘤80%～85%為化學物質(zhì)所致有些藥物長期服用后，可導致機體某些器官、組織及細胞的過度增生，形成良性或惡性腫瘤，這就是藥物的致癌作用。致癌作用的出現(xiàn)往往有數(shù)年或數(shù)十年的潛伏期，且與藥物劑量和用藥時間有關。要確定與用藥的因果關系往往需要進行大量、長期的監(jiān)測。例：化學物質(zhì)誘發(fā)惡性腫瘤。(9)致突變：指引起遺傳物質(zhì)(DNA)的損傷性變化。(10)致畸作用：指藥物影響胚胎發(fā)育而形成畸胎的作用。例：反應停 (11)首劑效應：某些藥物在開始應用時，由于機體對藥物的作用尚未適應，而引起較強烈的反應。例：哌唑嗪等降壓藥首次應用治療高血壓可導致血壓驟降。(12)停藥綜合癥：或稱撤藥反應。由于藥物較長期應用，致使機體對藥物的作用已經(jīng)適應，而一旦停用該藥，就會使機體處于不適應狀態(tài)，主要的表現(xiàn)是癥狀反跳。例：長期應用糖皮質(zhì)激素類藥物，停用后引起原發(fā)疾病的復發(fā)，還可能導致病情惡化。停用抗高血壓藥出現(xiàn)血壓反跳以及心悸、出汗等癥狀。 講解要點：了解藥品不良反應的發(fā)生機制的概念和實例，并注意區(qū)分藥物的毒性作用和中毒。 藥品不良事件 (ADE) 藥品治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關系。包括使用某藥品期間出現(xiàn)的病情惡化、并發(fā)癥，各種原因的死亡，各種事故如骨折、車禍等。舉例：“齊二藥”亮菌甲素注射液假藥事件，二甘醇代替丙二醇，流向全國8個省份，造成64人腎衰，11人死亡。為了最大限度的降低人群的用藥風險，本著“可疑即報”原則，對ADE也要進行監(jiān)測。AEADEADR用藥期間因果關系圖1 不良事件、藥品不良事件與藥品不良反應間的關系講解要點：解釋藥品不良反應事件的定義，用舉例說明，以及ADR和ADE的關系。 藥品突發(fā)性群體不良反應（事件） 概念 指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時間段內(nèi)，使用同一種藥品對健康人群或特定人群進行預防、診斷、治療過程中，出現(xiàn)的多人藥品不良反應（事件）。舉例：2005年發(fā)生在安徽泗縣的甲肝疫苗事件，造成300名中小學生異常反應，主要表現(xiàn)心肌酶譜、心電圖異常。 分級響應 依照藥品突發(fā)性群體不良事件的不同情況和嚴重程度，將藥品突發(fā)性群體不良事件劃分為兩個等級：（1）一級事件：出現(xiàn)藥品群體不良反應的人數(shù)超過50人，且有特別嚴重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對器官功能產(chǎn)生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現(xiàn)3例以上死亡病例；國家食品藥品監(jiān)督管理局認定的其他特別嚴重藥品突發(fā)性群體不良事件。（2）二級事件：藥品群體不良反應發(fā)生率高于已知發(fā)生率2倍以上；發(fā)生人數(shù)超過30人，且有嚴重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對器官功能產(chǎn)生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現(xiàn)死亡病例；省級以上食品藥品監(jiān)督管理部門認定的其他嚴重藥品突發(fā)性群體不良事件。講解要點：概念及舉例說明；突出分級響應中事件等級的界定。 新的藥品不良反應新的藥品不良反應是指藥品說明書中未載明的不良反應。舉例：雙黃連注射液發(fā)生皮疹，說明書中沒有提及，即為新的ADR。（注意區(qū)別說明書中已描述的不良反應有其他的表現(xiàn)形式如：丹香冠心注射液說明書中不良反應象注明偶見過敏反應，如患者應用丹香冠心注射液出現(xiàn)皮膚瘙癢，屬于較輕的過敏反應表現(xiàn)，則不能認定為新的ADR；如果發(fā)生過敏性休克，癥狀較過敏反應嚴重，需要認定過敏性休克為新的ADR）講解要點：了解新的藥品不良反應的概念，舉例說明。并了解哪些內(nèi)容不是新的不良反應。 藥品嚴重不良反應/事件藥品嚴重不良反應/事件指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應:(1)引起死亡；(2)致癌、致畸、致出生缺陷；(3)對生命有危險并能夠?qū)е氯梭w永久的或顯著的傷殘；(4)對器官功能產(chǎn)生永久損傷；(5)導致住院或住院時間延長。注：對第(3)條理解：患者出現(xiàn)對生命有危險的不良反應，若不及時救治就可能導致人體永久的或顯著的傷殘。 例如：過敏性休克是“嚴重的”ADR。講解要點：了解嚴重不良反應的內(nèi)容，并能正確理解每條內(nèi)容的含義。 藥品不良反應的報告和監(jiān)測 概念 指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。其目的主要是為了盡早發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應，研究藥物不良反應的因果關系和誘發(fā)因素,使藥品監(jiān)督管理部門及時了解有關不良反應的情況，并采取必要的預防措施，以保障人民用藥安全,維護人民身體健康，達到藥品上市后風險管理的目的。藥品風險管理是為了盡可能的規(guī)避風險，并在風險發(fā)生后最大限度的減少損失。講解要點：詳細闡述藥品不良反應報告和監(jiān)測的概念，但要結合目前工作的現(xiàn)狀，講明目前我國藥品不良反應監(jiān)測工作不僅包含ADR，更重要的一項內(nèi)容是對整個藥害事件的監(jiān)管，來確保全方位保障人民用藥安全，在此部分中推出藥品上市后風險管理的概念。 藥品風險的構成（1）藥品的天然風險：即藥品必然存在的風險，是藥品本身屬性帶來的風險。科學意義上的藥品不良反應，即是藥品天然風險的具體體現(xiàn)。由于藥品上市前臨床研究存在：①病例少（Too few）；②研究時間短（Too short）；③試驗對象年齡范圍窄（Too mediumaged）；④用藥條件控制較嚴（Too homogeneous）；⑤目的單純（Too restricted）的局限性。因而，被正式批準上市的藥品“隱性”的攜帶著不良反應，而這些非預期不良反應的發(fā)現(xiàn)只能遺憾的以患者受到損害為代價。例：沙利度胺導致海豹胎事件；阿司匹林普通片，對胃有強烈的刺激作用，引起惡心、嘔吐、重者可能導致胃出血等；降糖藥引起的低血糖；安眠藥導致次晨宿醉現(xiàn)象；氨基糖苷類抗生素造成聽力損害。講解要點：重點闡述藥品不良反應屬于正常的藥理作用，即是藥品天然風險的具體體現(xiàn)，并舉例說明。（2）藥品的人為風險：即除去藥品天然風險的其他一切風險，這類風險與人的活動有關，故稱之為人為風險。①藥品的不合理使用：是人為風險中較為嚴重的一種。有以下幾種情況：A、非適應癥用藥。輕者貽誤診治良機，重者致死。B、給藥劑量錯誤。C、聯(lián)合用藥或混合用藥。D、特殊人群的用藥。舉例：氟西汀和華法林同服，氟西汀與血漿蛋白結合力強，可取代與血漿蛋白結合的華法林，使華法林游離血漿濃度升高，超出安全范圍引起不良反應。肝、腎功能不良時可增強和延長藥物作用，易引起不良反應。講解要點：重點講解此部分，從而達到培訓對象開始關注在填寫、審核報告表時詳細描述給藥方法對于正確評價藥品不良反應關聯(lián)性的重要作用；以及關注兒童、老年人、肝腎功能特殊人群的用藥安全問題。②藥品質(zhì)量問題：由于藥品質(zhì)量問題而引發(fā)的人為風險，是較為嚴重的一種。原因是此種人為風險涉及面廣，受眾較大，幾乎是社會層面的災害事件。舉例：“齊二藥”、“欣弗”事件，雖依法定為假藥、劣藥，究其實質(zhì)都是藥品質(zhì)量問題。③科學的局限性：把基于科學的局限性所致的藥品風險列為人為風險的第三種情況，是要刻意的區(qū)別藥品的天然風險?？茖W的局限性帶來的風險，是人們認識上的缺失，這種局限在現(xiàn)實當中是不能超越的，我們只能在將來的實踐中，以科學自身的發(fā)展來突破局限，提高認識。講解要點：通過此部分講解，使培訓對象正確理解藥品不良反應及藥品不良反應報告和監(jiān)測的概念，并能正確認識藥品風險管理。2 藥品不良反應分型（授課時間：3分鐘）依據(jù)藥品不良反應的發(fā)病機制，WHO將藥品不良反應分為A型、B型、C型三型。 A型(量變型異常)是由藥物的藥理作用增強所致，其特點是可以預測，常與劑量有關，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應等。特點：①常見(大于1%)；②劑量相關；③時間關系較明確；④可重復性；⑤在上市前?？砂l(fā)現(xiàn)。舉例：應用琥乙紅霉素所致的胃腸道反應，劑量越大不良反應越重。 B型(質(zhì)變型異常)是與正常藥理作用完全無關的一種異常反應，一般很難以預測，常規(guī)毒理學篩選不能發(fā)現(xiàn)，發(fā)生率低，但死亡率高。包括特異性遺傳素質(zhì)反應、藥物過敏反應等。特點：①罕見(1%)；②非預期的；③較嚴重；④時間關系明確。舉例：應用青霉素治療量或極少量就可發(fā)生過敏反應。 C型一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時間關系，難以預測。其發(fā)病機理：有些與致癌、致畸以及長期用藥后心血管疾患、纖溶系統(tǒng)變化等有關，有些機理不清，尚在探討之中。特點：①背景發(fā)生率高；②非特異性(指藥物)；③沒有明確的時間關系；④潛伏期較長；⑤不可重現(xiàn)；⑥機制不清。舉例：妊娠期服用已烯雌酚，子代女嬰至青春期后患陰道腺癌。講解要點：了解分型情況，舉例說明各類型的特征。3 藥品不良反應信息的收集（授課時間：1分鐘）主要包括自愿報告系統(tǒng)和強制報告系統(tǒng)兩大部分。 F