【正文】 門可以采取停止生產(chǎn)、銷售、使用的緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。標(biāo)志著我國的ADR監(jiān)測(cè)工作正式步入了法制化的軌道。法國、西班牙、日本、比利時(shí)、捷克等國，也紛紛建立了現(xiàn)代意義上的藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度。可以說，該事件對(duì)于我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)事業(yè)的發(fā)展，對(duì)于澄清藥品安全性監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)發(fā)展深度和方向的迷茫，具有重要的啟示和促進(jìn)意義。 促進(jìn)新藥的研制開發(fā)開展對(duì)藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)對(duì)于藥品的研制和開發(fā)也有重要的促進(jìn)作用，研制高效、低毒的藥品是新藥開發(fā)的必然趨勢(shì)。作為藥品上市后再評(píng)價(jià)工作的組成部分，藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作在對(duì)藥品安全性評(píng)價(jià)方面發(fā)揮著重要作用。截至2001年，發(fā)達(dá)國家集中報(bào)告了52名患者服用此藥期間因橫紋肌溶解、腎功能不全的不良反應(yīng)死亡病例。大量的流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明這種現(xiàn)象是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。具體案例：（1）氨基糖苷類藥物:氨基糖苷類對(duì)革蘭陰性菌普遍敏感，曾廣泛應(yīng)用于臨床。全國已基本形成了由國家中心、省級(jí)中心、地市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、報(bào)告單位組成的四級(jí)報(bào)告體制。從5點(diǎn)闡述，其間可根據(jù)情況舉例輔助說明）授課時(shí)間：10分鐘藥品是一種具有生理活性的化學(xué)物質(zhì)， 具有兩重性。（2）沙利度胺（反應(yīng)停）:歷史上最悲慘的事件——沙利度胺(反應(yīng)停)事件。因而，被正式批準(zhǔn)上市的藥品“隱性”的攜帶著不良反應(yīng)，一些意外的、未知的、發(fā)生率低的不良反應(yīng)只有在上市后的大面積推廣使用中才能顯現(xiàn)。因此，2007年7月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和羅氏公司共同發(fā)布信息，提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員注射用頭孢曲松鈉（ceftriaxone sodium，商品名：Rocephin）的說明書已經(jīng)更新。隨著在臨床的應(yīng)用，很快就有了可引發(fā)過敏性休克的臨床報(bào)道。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)收集藥品不良反應(yīng)報(bào)告，通過分析、評(píng)價(jià)、研究等方法，及時(shí)發(fā)布信息或采取措施，避免同類藥害事件的重復(fù)發(fā)生，以保護(hù)更多人的用藥安全和身體健康。）經(jīng)歷了一系列藥物危害事件，尤其是“反應(yīng)?！笔录?，許多國家建立了ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告制度。1997年WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心更名為烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心。藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須經(jīng)常考察本單位所生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和反應(yīng)。首先，各報(bào)告單位都必須配備相應(yīng)的專職或兼職人員；第二，必須嚴(yán)格監(jiān)測(cè)本單位生產(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品的不良反應(yīng)發(fā)生情況；第三，發(fā)現(xiàn)可能與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)應(yīng)記錄、調(diào)查，并按照附表要求填寫報(bào)告表；第四，規(guī)定了藥品不良反應(yīng)的報(bào)告時(shí)限?！　♂t(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)有以上行為之一的，由（食品）藥品監(jiān)督管理部門移交同級(jí)衛(wèi)生主管部門進(jìn)行處理。對(duì)藥品不良反應(yīng)應(yīng)及時(shí)向當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門報(bào)告。②藥品生產(chǎn)企業(yè)：新藥監(jiān)測(cè)期內(nèi)的藥品，報(bào)告該藥品發(fā)生的所有不良反應(yīng)；新藥監(jiān)測(cè)期已滿的藥品，報(bào)告該藥品引起的新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)。③1989年，成立衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心。(1)初級(jí)階段。成熟階段將以信息的利用和反饋為重點(diǎn)，繼續(xù)完善評(píng)價(jià)方法和手段，風(fēng)險(xiǎn)管理措施較為成型和完善，相關(guān)各方對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理中的責(zé)任認(rèn)識(shí)較為清楚。全國已基本形成了由國家中心、省級(jí)中心、地市級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)、報(bào)告單位組成的四級(jí)報(bào)告體制。將整個(gè)工作作為一個(gè)有機(jī)體，有組織、有目的的開展各項(xiàng)工作。藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制（了解內(nèi)容，選擇工作中易混淆的23個(gè)概念講解，時(shí)間不超過2分鐘）(1)副作用：是指在治療量出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的不適反應(yīng)。例：氨基糖苷類抗生素如鏈霉素、慶大霉素等具有的耳毒性。例：注射青霉素或異種血清引發(fā)全身性變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、呼吸困難甚至過敏性休克致死亡。要確定與用藥的因果關(guān)系往往需要進(jìn)行大量、長期的監(jiān)測(cè)。例：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物，停用后引起原發(fā)疾病的復(fù)發(fā)，還可能導(dǎo)致病情惡化。 藥品突發(fā)性群體不良反應(yīng)（事件） 概念 指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療過程中，出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)（事件）。并了解哪些內(nèi)容不是新的不良反應(yīng)。講解要點(diǎn)：詳細(xì)闡述藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)的概念，但要結(jié)合目前工作的現(xiàn)狀，講明目前我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作不僅包含ADR，更重要的一項(xiàng)內(nèi)容是對(duì)整個(gè)藥害事件的監(jiān)管，來確保全方位保障人民用藥安全，在此部分中推出藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理的概念。①藥品的不合理使用：是人為風(fēng)險(xiǎn)中較為嚴(yán)重的一種。講解要點(diǎn)：重點(diǎn)講解此部分，從而達(dá)到培訓(xùn)對(duì)象開始關(guān)注在填寫、審核報(bào)告表時(shí)詳細(xì)描述給藥方法對(duì)于正確評(píng)價(jià)藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的重要作用；以及關(guān)注兒童、老年人、肝腎功能特殊人群的用藥安全問題。 A型(量變型異常)是由藥物的藥理作用增強(qiáng)所致，其特點(diǎn)是可以預(yù)測(cè)，常與劑量有關(guān)，停藥或減量后癥狀很快減輕或消失，發(fā)生率高，但死亡率低。 C型一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，沒有明確的時(shí)間關(guān)系，難以預(yù)測(cè)。強(qiáng)制報(bào)告的類型包括用于嚴(yán)重、意外的不良反應(yīng)的15日?qǐng)?bào)告、定期報(bào)告、跟進(jìn)報(bào)告等。（5）審核過程中發(fā)現(xiàn)報(bào)表類型改變的，可進(jìn)行類型修改，并按照修改后的類型進(jìn)行提交或評(píng)價(jià)上報(bào)處理。(1)3個(gè)時(shí)間：①不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間；②采取措施干預(yù)不良反應(yīng)的時(shí)間；③不良反應(yīng)終結(jié)的時(shí)間。③干預(yù)措拖過于籠統(tǒng)。 其他注意事項(xiàng) ①不良反應(yīng)/事件的開始時(shí)間和變化過程要用具體時(shí)間?；颊哂盟幥澳I功能及尿量均正常。（第一次ADR出現(xiàn)時(shí)的相關(guān)癥狀、體征和相關(guān)檢查）。立即給予給予非那根25mg im ，撲爾敏4mg Tid,并停止使用阿奇霉素。2 新的、嚴(yán)重不良反應(yīng)或死亡病例報(bào)告的審核處理（授課時(shí)間：2分鐘）由于新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)告和死亡病例對(duì)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)信號(hào)的意義更大，因此對(duì)此類報(bào)告表的審核處理更加重要。(6)及時(shí)將嚴(yán)重不良反應(yīng)和死亡病例調(diào)查資料建檔。 調(diào)查目的 明確藥品使用的合法性、合格性、合理性等。如為預(yù)防免疫藥品，須注明是否為計(jì)劃內(nèi)免疫。(4)當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)部門采取的措施：包括當(dāng)?shù)卣?、藥監(jiān)部門、衛(wèi)生行政部門等采取的有關(guān)措施。(3)跟蹤質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果。(2)首例病例發(fā)生后，接種人員向?qū)W生、老師及在場(chǎng)部分家長解釋說是一般反應(yīng)，不必恐慌，并繼續(xù)接種。6月20日累計(jì)住院數(shù)達(dá)到78例。13:00 轉(zhuǎn)縣醫(yī)院搶救無效死亡；③ 6月26日省專家組調(diào)查分析，兒童的直接死因?yàn)槿硌装Y反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致多臟器功能衰竭，并最終因呼吸循環(huán)衰竭死亡發(fā)病。(1)接種組織：2005年6月16～17日，泗縣大莊鎮(zhèn)衛(wèi)生院防保所在全鎮(zhèn)抽調(diào)21名鄉(xiāng)村醫(yī)生，配合防保所6人，組成8個(gè)接種組，每個(gè)接種組3人，對(duì)轄區(qū)17所小學(xué)和2所中學(xué)進(jìn)行甲肝疫苗接種。(5）接種過程:①調(diào)查6所學(xué)校：2所學(xué)校將疫苗發(fā)放到學(xué)生手中等候接種， 大多數(shù)學(xué)生5分鐘內(nèi)、少數(shù)在15分鐘左右、個(gè)別在40分鐘左右注射；4所學(xué)校從裝冰排的冷藏箱或塑料袋直接取出疫苗后接種。除部分發(fā)熱外，多數(shù)病人癥狀相似，無明顯的陽性體征。40 / 40。(4）接種學(xué)生住院率(5）病例接種疫苗批號(hào):①共接種2 444人，發(fā)病(住院) 311人，％；②無各批號(hào)疫苗接種人數(shù)及相應(yīng)發(fā)病人數(shù)數(shù)據(jù)；③接種從6月16日開始，6月18日停種；④16～17日接種人數(shù)占95％；⑤省疾控中心共發(fā)放普康甲肝疫苗14萬人份：批號(hào)20050104共發(fā)放2萬人份，分布在9個(gè)市（不包括宿州市）；發(fā)放給宿州市的疫苗批號(hào)為20041005和20041204共計(jì)1 100人份。③接種前從冷藏箱中拿出，常規(guī)解凍后，采用一次性注射器，經(jīng)75%酒精皮膚消毒后，三角肌皮下注射。②大莊鎮(zhèn)衛(wèi)生院防保所共購進(jìn)疫苗4 000人份：3 000人份從滁州市一家生物制品個(gè)體經(jīng)營戶購進(jìn)；購入時(shí)間、批號(hào)、運(yùn)送方式、冷鏈狀況等情況均不清楚；疫苗購入后保存于低溫冰柜。(7)由于發(fā)現(xiàn)很多住院兒童心肌酶異常，縣政府決定為所有兒童免費(fèi)進(jìn)行心肌酶檢查。在此過程中，學(xué)生家長情緒極度恐慌，對(duì)注射甲肝疫苗的孩子，不管有無癥狀，直接拔打120或直接把孩子送到縣醫(yī)院和中醫(yī)院，要求住院檢查治療，造成兩所醫(yī)院的救治工作秩序混亂，床位緊張。學(xué)校通知家長，接種疫苗的學(xué)生如有反應(yīng)要到醫(yī)院看病。(5)是否改變對(duì)突發(fā)事件的判斷。(5)初步分析：群體用藥的合法性、藥品是否為合格產(chǎn)品、用法用量是否合理、發(fā)生原因分析等。(3)抽取懷疑藥品送藥檢部門檢驗(yàn)。 現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查和收集的具體資料 包括：（1）病人：既往病史，包括既往類似反應(yīng)或其他變態(tài)反應(yīng)史、過敏史；類似反應(yīng)的家族史；預(yù)防接種史。（講解要點(diǎn)：本章節(jié)內(nèi)容重點(diǎn)講解，尤其針對(duì)地市級(jí)藥品監(jiān)督管理部門同志；講解過程中應(yīng)結(jié)合具體案例來討論應(yīng)急處理要點(diǎn)）1 概念（前面已講解，可略過） 藥品突發(fā)性群體不良反應(yīng)（事件）是指突然發(fā)生的，在同一地區(qū)，同一時(shí)間段內(nèi)，使用同一種藥品對(duì)健康人群或特定人群進(jìn)行預(yù)防、診斷、治療過程中，出現(xiàn)的多人藥品不良反應(yīng)（事件）。(2)必要時(shí)可以現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查，調(diào)查該事件詳細(xì)相關(guān)內(nèi)容：①患者既往病史、既往不良反應(yīng)史；②主要懷疑藥品的名稱、生產(chǎn)廠家、批號(hào)、質(zhì)檢報(bào)告；③不良反應(yīng)發(fā)生過程的詳細(xì)描述：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷（特別是死亡診斷）、給予的所有治療；④原患疾病的情況：疾病的診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查、給予的所有治療。 ADR分析（1）不良反應(yīng)/事件分析：我國使用的分析方法主要遵循以下五條原則：①用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系？舉例：氰化物中毒死亡僅需幾秒；青霉素引起的過敏性休克或死亡在用藥后幾分鐘至幾小時(shí)發(fā)生；吩噻嗪類引發(fā)肝損害一般為服藥3～4周以后出現(xiàn)。（采取的干預(yù)措施）。（采取的干預(yù)措施）。 ①一句話：“三個(gè)時(shí)間三個(gè)項(xiàng)目?jī)蓚€(gè)盡可能。④過于簡(jiǎn)單。(3）2個(gè)盡可能：①不良反應(yīng)/事件的表現(xiàn)填寫時(shí)要盡可能明確、具體。若有不規(guī)范的名稱，則需要進(jìn)行修改，問題集中的可以通過退回報(bào)表告知報(bào)告單位，自行修改時(shí)可以使用模糊查詢的方法或參照WHO術(shù)語集；名稱填寫不妥或不正確列舉不規(guī)范名稱規(guī)范名稱血管毒性靜脈炎致畸新生兒尿道下裂婦科炎癥陰道炎、盆腔炎胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉藥疹剝脫性皮炎死亡猝死 急性血管內(nèi)溶血皮膚反應(yīng)皮疹絕經(jīng)前期更年期終止妊娠、藥物流產(chǎn)早孕胸悶、咯血、泡沫樣痰急性左心衰竭 藥品的相關(guān)信息 包括懷疑藥品和并用藥品，查看藥品的通用名稱是否輸入、藥品的劑型與用法是否一致，藥品的用量是否符合常規(guī)，注意藥品的批號(hào)和注冊(cè)文號(hào)的區(qū)別，用藥原因填寫使用該藥品的具體原因。第三章 藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告表質(zhì)量的審核處理地市級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)承擔(dān)轄區(qū)內(nèi)藥品不良反應(yīng)、醫(yī)療器械不良事件及藥品濫用報(bào)告資料的收集、評(píng)價(jià)、反饋和上報(bào)工作；規(guī)范和指導(dǎo)轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、戒毒所等的藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作；對(duì)縣級(jí)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)指導(dǎo)。特點(diǎn)：①背景發(fā)生率高；②非特異性(指藥物)；③沒有明確的時(shí)間關(guān)系；④潛伏期較長；⑤不可重現(xiàn)；⑥機(jī)制不清。特點(diǎn)：①常見(大于1%)；②劑量相關(guān)；③時(shí)間關(guān)系較明確；④可重復(fù)性；⑤在上市前常可發(fā)現(xiàn)。原因是此種人為風(fēng)險(xiǎn)涉及面廣，受眾較大，幾乎是社會(huì)層面的災(zāi)害事件。輕者貽誤診治良機(jī)，重者致死?？茖W(xué)意義上的藥品不良反應(yīng)，即是藥品天然風(fēng)險(xiǎn)的具體體現(xiàn)。注：對(duì)第(3)條理解：患者出現(xiàn)對(duì)生命有危險(xiǎn)的不良反應(yīng)，若不及時(shí)救治就可能導(dǎo)致人體永久的或顯著的傷殘。 分級(jí)響應(yīng) 依照藥品突發(fā)性群體不良事件的不同情況和嚴(yán)重程度，將藥品突發(fā)性群體不良事件劃分為兩個(gè)等級(jí)：（1）一級(jí)事件：出現(xiàn)藥品群體不良反應(yīng)的人數(shù)超過50人，且有特別嚴(yán)重不良事件（威脅生命，并有可能造成永久性傷殘和對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷）發(fā)生，或伴有濫用行為；出現(xiàn)3例以上死亡病例；國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定的其他特別嚴(yán)重藥品突發(fā)性群體不良事件。 講解要點(diǎn)：了解藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制的概念和實(shí)例，并注意區(qū)分藥物的毒性作用和中毒。(9)致突變：指引起遺傳物質(zhì)(DNA)的損傷性變化。例：①有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；傅娜巳悍卯悷熾滤幬锖蟪霈F(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎；②有些人紅細(xì)胞膜內(nèi)的葡萄糖6磷酸脫氫酶有缺陷，服用某些藥物如伯氨喹，容易出現(xiàn)溶血反應(yīng)；③假膽堿脂酶缺乏者，用琥珀膽堿后，由于延長了肌肉松弛作用而常出現(xiàn)呼吸暫停反應(yīng)。例:服用苯巴比妥催眠藥后，第二天早上出現(xiàn)困倦、頭昏、乏力等現(xiàn)象。一般都較輕微，多為一過性可逆的機(jī)能變化。藥品不良反應(yīng)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與