【正文】 藥品安全性監(jiān)測百萬公眾培訓工程 （教 案） 課 程 名 稱 A 授 課 對 象 地市級藥品不良反應監(jiān)測人員 授 課 教 師 地市級監(jiān)測機構（A部分）培訓資料(講者用)培訓對象：針對地市級ADR監(jiān)測機構工作人員；地市級（食品）藥品監(jiān)督管理局全體工作人員，包括其直屬事業(yè)單位培訓目的：1. 加強地市級ADR監(jiān)測機構在藥品不良反應知識的宣傳，不良反應病例的收集、調查、評價、報表審核，和突發(fā)事件的發(fā)現(xiàn)、現(xiàn)場調查、核實方面的作用；2. 加強地市級（食品）藥品監(jiān)督管理局全體工作人員對ADR基礎知識的了解，能夠對藥品安全性突發(fā)、群發(fā)、重大和嚴重等事件進行協(xié)調、處理和最大限度的控制培訓學時：2個學時；第一章和第二章為1學時，第三章和第四章為1學時；培訓方式：集中授課；培訓內容：第一章 開展藥品不良反應監(jiān)測工作的背景和現(xiàn)狀1 開展藥品不良反應監(jiān)測工作的意義 彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務 促進臨床合理用藥 為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風險管理提供技術支持 促進新藥的研制開發(fā) 及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定2 國外藥品不良反應監(jiān)測工作的發(fā)展3 我國藥品不良反應監(jiān)測工作的發(fā)展和現(xiàn)狀 法規(guī)建設 組織建設和發(fā)展階段 技術支撐4 市級ADR監(jiān)測機構工作模式探討 地市級藥品不良反應監(jiān)測機構的職責 地市級監(jiān)測機構和工作模式展望第二章 藥品不良反應的基礎理論1 基本概念 藥品不良反應（ADR） 藥品不良事件 (ADE) 藥品突發(fā)性群體不良反應（事件） 新的藥品不良反應 藥品嚴重不良反應/事件 藥品不良反應的報告和監(jiān)測2 藥品不良反應分型3 藥品不良反應信息的收集第三章 藥品不良反應/事件報告表質量的審核處理1 一般病例報告的審核 報表審核要求 報表內容審核要點 重點審核報表的五項內容2 新的、嚴重不良反應或死亡病例報告的審核處理第四章 藥品突發(fā)性群體不良反應（事件）的應急處理措施1 概念2 處理措施 核實上報 現(xiàn)場調查 采取措施 調查報告3 具體案例 事件發(fā)生經過 事件調查 調查結論前 言雖然《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中沒有明確地市級監(jiān)測機構在藥品不良反應監(jiān)測工作中的職責和作用，但由于藥品不良反應監(jiān)測工作發(fā)展的需要，近兩年全國大多數(shù)省份已建立了或正在建立地市級監(jiān)測機構，負責藥品不良反應、醫(yī)療器械不良事件和藥物濫用的監(jiān)測工作，為藥品不良反應報告制度提供了組織保障。全國已基本形成了由國家中心、省級中心、地市級監(jiān)測機構、報告單位組成的四級報告體制。地市級監(jiān)測機構已經成為當前監(jiān)測體系中不可缺少的一個環(huán)節(jié)。本教材針對地市級藥品監(jiān)督管理部門和監(jiān)測機構工作現(xiàn)狀和特點，特選擇了以下幾個方面的內容作為培訓內容。第一章 開展藥品不良反應監(jiān)測工作的背景和現(xiàn)狀1 開展藥品不良反應監(jiān)測工作的意義（重點講解內容，目的是為了加強對開展藥品不良反應監(jiān)測工作重要性的認識。首先接受藥品的兩重性特點，通過具體案例，引出開展藥品不良反應監(jiān)測工作的意義。從5點闡述，其間可根據(jù)情況舉例輔助說明）授課時間：10分鐘藥品是一種具有生理活性的化學物質， 具有兩重性。 一方面可以防病治病，促進病人生理、生化功能的恢復；另一方面也可以引起生理、生化機能的紊亂或組織結構變化等危害機體的不良反應。因此，藥品對人類而言是一把雙刃劍。具體案例：（1）氨基糖苷類藥物:氨基糖苷類對革蘭陰性菌普遍敏感，曾廣泛應用于臨床。其主要毒副作用為腎毒性和耳毒性。目前我國約有殘疾人5 000～8 000萬，共有1/3有聽力障礙，其中60～80%與使用過藥物有關，尤其是氨基糖苷類抗生素。由中國殘疾人藝術團表演的舞蹈千手觀音之所以帶給人們震撼，不僅僅是因為舞蹈本身的華美，更在于參加這個舞蹈表演的全部都是聾啞演員。21位聾啞演員中，有18人是藥物性耳聾患者。（2）沙利度胺（反應停）:歷史上最悲慘的事件——沙利度胺(反應停)事件。沙利度胺最早于1956年在原西德上市，主要治療妊娠嘔吐反應，因為效果明顯，迅速流行于歐洲、亞洲(以日本為主)、加拿大、拉丁美洲的17個國家。到1960年左右，上述國家突然發(fā)現(xiàn)許多新生兒肢體形狀酷似“海豹”，部分新生兒還伴有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經炎等。大量的流行病學調查和動物實驗證明這種現(xiàn)象是由于患兒的母親在妊娠期間服用沙利度胺所引起。據(jù)統(tǒng)計，全球46個國家有12000名“海豹肢畸形”患兒出生，其中只有8000名活過了第一年。1962年沙利度胺在全球范圍內撤市（摘自加拿大網(wǎng)站）。各國禁止銷售反應停9個月后，再無1例海豹肢畸形兒發(fā)生。 彌補藥品上市前研究的不足，為上市后再評價提供服務由于藥品上市前臨床研究存在局限性：①病例少（Too few）：Ⅰ期臨床試驗20～30例，Ⅱ期 臨床試驗100例，Ⅲ期臨床試驗300例以上；②研究時間短（Too short）：一般只有幾個月；③試驗對象年齡范圍窄（Too mediumaged）：不能選擇老人、兒童、孕婦或病情嚴重且有合并癥的病人；④用藥條件控制較嚴（Too homogeneous）：有特殊情況的排除；⑤目的單純（Too restricted）：觀察指標只限于試驗所規(guī)定的內容，未列入試驗內容的一般不予評價。因而，被正式批準上市的藥品“隱性”的攜帶著不良反應，一些意外的、未知的、發(fā)生率低的不良反應只有在上市后的大面積推廣使用中才能顯現(xiàn)。拜斯亭是拜耳公司于1997年上市用于混合高脂血癥、高膽固醇血癥以及高甘油三酯血癥（特別是降膽固醇）的藥品。全世界大約有數(shù)萬人服用過拜斯亭，其中絕大多數(shù)是50～70歲的老年人。截至2001年，發(fā)達國家集中報告了52名患者服用此藥期間因橫紋肌溶解、腎功能不全的不良反應死亡病例。拜耳公司稱出現(xiàn)服藥者死亡是因為患者在使用拜斯亭的同時使用了吉非貝齊，這兩種藥物同時使用可能導致橫紋肌溶解的不良反應。盡管拜斯亭的使用說明書上注明了禁止合用這兩種藥物,拜耳公司于2001年8月將其從全球市場上撤出。 促進臨床合理用藥開展藥品不良反應報告和監(jiān)測工作，有助于提高醫(yī)護人員、藥師對藥品不良反應的警惕性和識別能力，注意選用比較安全的品種，避免配伍禁忌，從而提高了合理有效用藥水平。過去幾年中，在全世界范圍內發(fā)現(xiàn)一些死亡新生兒的肺和腎中存在鈣頭孢曲松鈉沉淀物，其中一部分新生兒以不同給藥途徑在不同時間分別使用了頭孢曲松鈉和含鈣溶液或藥品。因此，2007年7月5日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和羅氏公司共同發(fā)布信息，提醒醫(yī)療衛(wèi)生人員注射用頭孢曲松鈉（ceftriaxone sodium，商品名：Rocephin）的說明書已經更新。更新的說明書對頭孢曲松鈉與鈣、含鈣溶液或含鈣產品同時使用的潛在風險進行了警示。 為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風險管理提供技術支持藥品上市后再評價的主要內容包括藥品有效性、藥品不良反應和藥物經濟學研究。作為藥品上市后再評價工作的組成部分，藥品不良反應報告和監(jiān)測工作在對藥品安全性評價方面發(fā)揮著重要作用。魚腥草注射液為三白草科植物蕺菜的鮮品經兩次蒸餾加工制成的滅菌水溶液。說明書載其具有清熱、解毒、利濕的功效，主要用于肺系、尿路及部分婦科感染，后廣泛應用于臨床。早在上個世紀70年代，我國藥學家開始對魚腥草揮發(fā)油化學成份進行研究。至70年代中末期，部分地區(qū)開始用水蒸汽蒸發(fā)其揮發(fā)油，制成注射液應用于臨床，并認為該藥品具有較好療效。隨著在臨床的應用，很快就有了可引發(fā)過敏性休克的臨床報道。大量嚴重不良反應引起了國家不良反應監(jiān)測中心的關注，并在《藥品不良反應信息通報》中對該品種引起的嚴重不良反應情況進行了通報，提醒臨床應用時務必加強用藥監(jiān)護，嚴格按照藥品適應癥范圍使用；2006年5月，國家監(jiān)測數(shù)據(jù)庫共收到魚腥草類注射劑嚴重不良反應258例。國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》及其實施條例，決定暫停魚腥草注射液等7個注射劑的使用和審批。 促進新藥的研制開發(fā)開展對藥品不良反應的監(jiān)測對于藥品的研制和開發(fā)也有重要的促進作用，研制高效、低毒的藥品是新藥開發(fā)的必然趨勢。特非那丁為第二代非鎮(zhèn)靜性抗組織胺藥物，1985年問世，由于藥物本身及其代謝產物不會透過血腦屏障，因而不會對中樞神經系統(tǒng)產生鎮(zhèn)靜作用，沒有服用苯海拉明、非那根和撲爾敏后出現(xiàn)的嗜睡、困倦、乏力、注意力不集中等副作用，迅速成為最受歡迎的抗過敏反應藥物，但通過監(jiān)測陸續(xù)發(fā)現(xiàn)死亡病例報告。在1986年至1996年期間WHO國際監(jiān)測中心共收到17個國家976例病例報告，其中發(fā)生心臟毒性反應最多就是特非那丁，死亡98例，F(xiàn)DA研究該藥誘發(fā)因素和發(fā)生機理，發(fā)現(xiàn)該藥物能對心血管系統(tǒng)產生毒性作用（過度延長QT間期，造成心律失常甚至尖端扭轉性心律失常導致猝死），1998年FDA將其停止使用并撤出市場。對此各國開始對該藥物進行研發(fā)，發(fā)現(xiàn)特非那丁不僅本身有藥理作用，其代謝產物仍具有藥理活性，德國的藥廠開發(fā)了特非那丁的活性代謝產物－非索非那定，作為新型抗組胺藥上市，主要優(yōu)點去除其母體藥物特非那丁的心臟毒性，2001年在全球藥品銷售額排序第十位。 及時發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴大，保障公眾健康和社會穩(wěn)定這是藥品不良反應監(jiān)測工作在上述作用和意義的基礎上功能的外延，通過開展此項工作可以發(fā)現(xiàn)任何與藥品安全性相關的問題（如質量問題、假藥問題、不合理用藥問題等），是國家政府部門進行上市后藥品安全信號發(fā)現(xiàn)和風險管理的重要手段。藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)收集藥品不良反應報告，通過分析、評價、研究等方法，及時發(fā)布信息或采取措施，避免同類藥害事件的重復發(fā)生，以保護更多人的用藥安全和身體健康。眾所周知的“齊二藥”事件是一起典型的通過藥品不良反應監(jiān)測發(fā)現(xiàn)信號，通過快速報告和應急事件處理機制，才使事態(tài)得以及時有效控制，最后明確為由假藥導致的嚴重藥害事件。齊二藥事件能夠被迅速發(fā)現(xiàn)、快速報告和有效控制，我國藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)發(fā)揮了至關重要的作用，充分體現(xiàn)了我國藥品不良反應報告制度的重大意義?？梢哉f，該事件對于我國藥品不良反應監(jiān)測事業(yè)的發(fā)展，對于澄清藥品安全性監(jiān)測和再評價發(fā)展深度和方向的迷茫，具有重要的啟示和促進意義。講解要點：將多種重要的藥害事件所得到的啟示講解到監(jiān)測的目的和意義中，用實例來說明藥品不良反應監(jiān)測的目的和重要意義。不要空洞的讀上述幾條內容。2 國外藥品不良反應監(jiān)測工作的發(fā)展（講解要點：了解內容，不需展開講述，幻燈片內容即可。不用逐條講解。）經歷了一系列藥物危害事件，尤其是“反應?！笔录?，許多國家建立了ADR監(jiān)測報告制度。1963年西德和荷蘭建立了ADR鑒別報告制度。1964年英國建立黃卡制度；澳大利亞建立藍卡制度。法國、西班牙、日本、比利時、捷克等國，也紛紛建立了現(xiàn)代意義上的藥品不良反應報告制度。1954年美國醫(yī)學會（AMA）建立的藥物不良反應監(jiān)察報告制度主要收集藥品特別是氯霉素引起的血液系統(tǒng)、造血器官的藥品不良反應。1961年以后擴大到對所有藥品的不良反應。1962年，美國國會通過了對《食品、藥品、化妝品法》的修正案，規(guī)定所有的藥品不良反應必須報告美國食品藥品管理局（FDA）。1968年，WHO國際藥品監(jiān)測計劃一烏普薩拉監(jiān)測中心，以澳大利亞、加拿大、新西蘭、美國、英國、瑞典等10個國家為基礎開始實施“國際藥品監(jiān)測計劃”。1997年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心更名為烏普薩拉監(jiān)測中心。自1968年至2003年，全世界有84個國家參加了WHO國際藥物監(jiān)測合作計劃，其中正式成員國家72個，非正式成員國12個，中國于1998年成為該計劃的正式成員國。3 我國藥品不良反應監(jiān)測工作的發(fā)展和現(xiàn)狀（講解要點：重點內容，從法律、組織、技術三方面詳細介紹）授課時間：10分鐘 法規(guī)建設（法規(guī)內容重點講解《藥品管理法》中與不良反應監(jiān)測相關的幾條內容，以及《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》中的重點內容，不需要逐條講解；重點講解報告范圍、程序、時限） 法律法規(guī)(1)《藥品管理法》2001年12月1